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ALGIA THERAPEUTIC AGENT meetings

Patent code P130008620
Posted date Mar 6, 2013
Application number P2011-172529
Publication number P2012-067081A
Patent number P6105838
Date of filing Aug 8, 2011
Date of publication of application Apr 5, 2012
Date of registration Mar 10, 2017
Priority data
  • P2010-187001 (Aug 24, 2010) JP
Inventor
  • (In Japanese)大内田 守
  • (In Japanese)板野 義太郎
  • (In Japanese)神崎 浩孝
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人岡山大学
Title ALGIA THERAPEUTIC AGENT meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new therapeutic agent which maintains an effect and can reduce multiple doses with respect to intractable algia such as neuropathic pains compared with the existing nerve block injections of narcotics, antiinflammatory analgesic agents or the like, and to provide a screening method for the new algia therapeutic agent.
SOLUTION: It is considered that a brain-derived neurotrophic factor (BDNF) released from sensory nerves (primary neurons) and/or glia cells present in dorsal root ganglia (DRG) by pain stimulation is coupled with a receptor present on the postsynaptic membrane of the posterior horn of spinal cord, the pain signal is transmitted to secondary neurons, and the secondary neurons transmit the signal to brains. The therapeutic agent for algia contains as an active ingredient a substance inhibiting the coupling between the BDNF and its receptor. Further, the screening method for the new algia therapeutic agent screens a substance inhibiting the coupling between the BDNF and its receptor.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

痛みは持続期間によって、急性疼痛と慢性疼痛とに分類される。急性疼痛は組織障害に伴う痛みでその持続期間は限られる。慢性疼痛は組織障害の治癒後にも続き、はっきりとした器質的原因を有さないことが多い。慢性疼痛における急性増悪期の痛みは急性疼痛と類似しており、内因性発痛物質が深く関わると考えられている。慢性疼痛として、交通事故又は手術後の後遺症、末期がん又は糖尿病などの耐え難い慢性的な痛みが挙げられる。また、痛みは原因によって、侵害受容性疼痛、神経因性疼痛(neuropathic pain)、心因性疼痛に分類される。これらの独立した痛みは時間の経過とともに徐々に融合し、分類が困難な慢性の難治性疼痛となる。

神経因性疼痛は1994年のISAP (International Association for the Study of Pain)の慢性痛分類において、末梢神経及び中枢神経の障害又は機能異常による難治性の痛みであると定義されている。神経因性疼痛は、末梢神経及び中枢神経系の圧迫、変性、損傷に起因しているが、単一の病理的プロセスでは説明し得ない複雑な症候群から成り立っており、その発生機序はまだ解明されていない。よって、神経因性疼痛に関する治療効果に基づく指針も、一部を除いて有効性が保障されていない。

神経因性疼痛は、創傷などによる初期の痛み(急性痛)とは異なり、創傷が治癒した後に新たに発生する痛みである。神経因性疼痛として、通常であれば痛みを引き起こさない程度の刺激によっても激烈な痛みを誘発する症状(「アロディニア」とよばれる。)が知られている。急性疼痛に対して有効な非ステロイド系消炎鎮痛剤及び麻薬系鎮痛薬剤などは、神経因性疼痛には効果を示さず、決定的な治療法は未だ知られていない。神経因性疼痛を抑制することができれば、臨床面において患者の肉体的苦痛の緩和及びQOLの向上をもたらすことが可能となる。

従来、神経因性疼痛などの難治性疼痛に対しては、既存の麻薬、消炎鎮痛剤などと、神経ブロック注射(麻酔薬)を組み合わせて行なっている。しかし、何れの方法も効果は不十分である。例えば、神経障害性疼痛モデルであるL5-SNLラットを用いて、ノイロトロピン(Neurotropin:NTP)と疼痛疾患治療に用いられる消炎鎮痛薬及び抗うつ薬の効果を比較検討した報告がある(非特許文献1)。ここでは、ノイロトロピン(R)及びミルナシプランでは、薬剤投与後2時間のみ鎮痛効果が認められたことが報告されているものの、効果の持続性において十分とはいえない。

末梢に加えた痛みは、後根神経節(dorsalroot ganglion: DRG)に存在する知覚神経(一次ニューロン)を通じて脊髄後角に伝達され、脊髄後角I層及びII層に存在する二次ニューロンにシナプスを介して伝えられ、二次ニューロンはその信号を中枢(脳)に伝達する。ラットの脊髄第5腰髄神経の後根神経節末梢側を結紮した慢性疼痛モデル、及びアレルギー反応を引き起こす結核菌の死菌 (Complete Freund's Adjuvant: CFA) をラットの足底に注射した急性疼痛モデルを作製し、後根神経節でのイベントを詳細に解析した報告がある。そこでは、CFA刺激によって、シナプス伝達を補完及び増強する役割を担っている脳由来神経栄養因子(brain-derived neurotrophic factor: 以下単に「BDNF」ともいう。)のmRNAの発現量が増加していること、特にエクソン1バリアントが顕著に増加したことが報告されている(非特許文献2)。ラットの脊髄第5腰髄神経を結紮した慢性疼痛モデル、及び、CFAをラットの足底に注射した急性疼痛モデルに、BDNFのエクソン1バリアントの発現を抑制するデコイDNAをくも膜下投与することにより、ラットが痛みを感じなくなることを見出したことが開示されている(特許文献1)。前記は、BDNFは脊髄での痛みの伝達を増強する働きを有している可能性があることから、この発現を抑制すれば痛みを抑え得るかもしれない、すなわち、一次ニューロンで合成されるBDNFを抑えることができれば末梢にて加えた痛みが軽減されるかもしれないとの考えに基づくものである。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、神経因性などの難治性疼痛に対する新規な治療剤に関する。さらには、新規疼痛治療剤のスクリーニング方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
配列表の配列番号2、4、6又は8のいずれかに示すアミノ酸配列からなる蛋白質を発現しうるポリヌクレオチドが組み込まれたベクターを有効成分として含むことを特徴とする、疼痛治療剤。

【請求項2】
 
配列表の配列番号2、4、6又は8のいずれかに示すアミノ酸配列からなる蛋白質を発現しうるポリヌクレオチドが、配列表の配列番号1、3、5又は7のいずれかに示す塩基配列からなるポリヌクレオチドである、請求項1に記載の疼痛治療剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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State of application right Registered
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技術移転に関しては岡山TLOが窓口になります。


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