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HEPARIN-BINDING PROTEIN TO WHICH HEPARAN SULFATE SUGAR CHAIN IS ADDED, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND MEDICINAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME foreign

Patent code P130008787
File No. 2004000784
Posted date Mar 27, 2013
Application number P2004-108570
Publication number P2005-287431A
Patent number P4505631
Date of filing Mar 31, 2004
Date of publication of application Oct 20, 2005
Date of registration May 14, 2010
Inventor
  • (In Japanese)今村 亨
  • (In Japanese)浅田 真弘
  • (In Japanese)鈴木 理
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人産業技術総合研究所
Title HEPARIN-BINDING PROTEIN TO WHICH HEPARAN SULFATE SUGAR CHAIN IS ADDED, METHOD FOR PRODUCING THE SAME AND MEDICINAL COMPOSITION COMPRISING THE SAME foreign
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To aim at functional modification of a heparin-binding protein, to provide the heparan sulfate-selective heparin-binding protein in which a glycosaminoglycan sugar chain scarcely containing chondroitin sulfate is covalently bound, to establish a method for producing the same and to provide a medicinal composition comprising the same.
SOLUTION: The heparin-binding protein is obtained by covalently binding a sulfated glycosaminoglycan sugar chain in which ≥90% of the composition is a heparan sulfate sugar chain. The method for producing the same and the medicinal composition comprising the same as an active ingredient are provided. A nucleic acid encodes a peptide preferentially receiving the addition of the heparan sulfate sugar chain.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

従来、ヘパリン結合性タンパク質、なかでも繊維芽細胞増殖因子(fibroblast growth factor、以下「FGF」と記す。)ファミリーに分類されるタンパク質は、硫酸化多糖であるヘパリンやヘパラン硫酸と非共有的な結合様式で強く結合することが知られていた。そして繊維芽細胞増殖因子などのヘパリン結合性タンパク質をヘパリンなどの硫酸化多糖との混合物とした場合、ヘパリン結合性タンパク質の生物活性や物性が変化し、その機能が変化し、高機能化する場合があることが知られていた。しかしながら、硫酸化多糖を混合しても、期待できる高機能化は限定的なものであった。また、これらを医薬品組成物として用いる場合には、遊離状態の硫酸化多糖による好ましくない生理活性が問題となっていた。

そこで既にヘパリン結合性タンパク質の高機能化を意図してヘパリン結合性タンパク質とヘパラン硫酸を選択的に共有結合によって一体化したタンパク質の作製が意図され、ヘパラン硫酸を共有結合で有するヘパリン結合性タンパク質の作製方法が発明された。しかしながら、当該発明によっては、共有結合する硫酸化グリコサミノグリカン糖鎖の内訳として、ヘパラン硫酸とコンドロイチン硫酸の混合物が得られた。分析の結果、当該物質の高機能化はヘパラン硫酸のみによっていることが明らかとなったので、ヘパラン硫酸が付加し、コンドロイチン硫酸がほとんど付加しない作製方法が待ち望まれていた。
【特許文献1】
「糖鎖付加型ヘパリン結合性タンパク質、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物」特許第3318602号(2002)今村 亨、浅田真弘、岡 修一、鈴木 理、米田敦子、大田恵子、織田裕子、宮川和子、折笠訓子、松田知栄、小嶋哲人
【非特許文献1】
Yoneda A, Asada M, Oda Y, Suzuki M, Imamura T. “Engineering of an FGF-Proteoglycan Fusion Protein with Heparin-Independent, Degradation-Augmented, Mitogenic Activity.” Nature Biotechnology 18 (6), 641-644 (2000)
【非特許文献2】
米田 敦子、浅田 眞弘、今村 亨 「シンデカンとの融合によるヘパリン結合性増殖因子FGF-1の活性改変」 細胞工学 19 (9), 1338-1340 (2000)
【非特許文献3】
Asada M, Yoneda A, Imamura T. “Engineering of a Heparin-Binding Growth Factor with Heparan Sulfate Sugar Chains. (ヘパラン硫酸糖鎖によるヘパリン結合性増殖因子のリモデリング)” Trends in Glycoscience and Glycotechnology 13 (72) 385-394 (2001)

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、ヘパラン硫酸糖鎖を選択的に共有結合させることにより高機能化されたヘパリン結合性タンパク質、その製造方法及びそれを含有する医薬組成物に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
組成の90%以上がヘパラン硫酸糖鎖である硫酸化グリコサミノグリカン糖鎖を共有結合させた、配列番号6のアミノ酸配列からなるタンパク質

【請求項2】
 
組成の90%以上がヘパラン硫酸糖鎖である硫酸化グリコサミノグリカン糖鎖を共有結合させたタンパク質の製造方法であって、以下の工程:(a)配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチドをコードするcDNAとヘパリン結合性タンパク質をコードするcDNAとを連結する工程、(b)当該連結cDNAを発現ベクターに組み込む工程、(c)当該発現ベクターを、ヘパラン硫酸糖鎖付加経路を有する宿主細胞に導入する工程、および(d)当該宿主細胞において、配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチドを介してヘパラン硫酸糖鎖が共有結合しているタンパク質を発現させる工程を含む、前記の方法。

【請求項3】
 
配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチドをコードするcDNAが配列番号13の塩基配列で表されるDNAからなる、請求項2に記載の方法。

【請求項4】
 
ヘパリン結合性タンパク質が繊維芽細胞増殖因子ファミリーに属する因子またはその近縁の因子である、請求項2に記載の方法。

【請求項5】
 
請求項1に記載のタンパク質を有効成分として含有する、医薬組成物。

【請求項6】
 
配列番号8のアミノ酸配列からなるペプチド。

【請求項7】
 
請求項6記載のペプチドをコードする核酸。

【請求項8】
 
配列番号13の塩基配列で表されるDNAからなる請求項7記載の核酸。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2004108570thum.jpg
State of application right Registered
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