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(In Japanese)オピオイド鎮痛剤

Patent code P130008936
File No. P07-074PCT-JP
Posted date Apr 3, 2013
Application number P2009-543879
Patent number P5308352
Date of filing Nov 28, 2008
Date of registration Jul 5, 2013
International application number JP2008071689
International publication number WO2009069764
Date of international filing Nov 28, 2008
Date of international publication Jun 4, 2009
Priority data
  • P2007-310939 (Nov 30, 2007) JP
Inventor
  • (In Japanese)高山 廣光
  • (In Japanese)北島 満里子
  • (In Japanese)堀江 俊治
  • (In Japanese)松本 健次郎
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人千葉大学
  • (In Japanese)学校法人城西大学
Title (In Japanese)オピオイド鎮痛剤
Abstract (In Japanese)
【課題】
 鎮痛作用を有する化合物、該化合物を含有する医薬組成物および鎮痛剤、該化合物を使用する鎮痛処置方法、該化合物の鎮痛処置における使用を提供すること。
【解決手段】
 下式(I):
(式省略)
[式中、R1は水素原子またはハロゲン原子;R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基等;R6は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基またはカルボキシ基である]
で表される化合物またはその塩。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

モルヒネはがん疼痛患者の生活の質(QOL)向上のために欠くことのできない鎮痛剤であるが、バイオアベイラビリティーが低いこと、また、様々な副作用、例えば、連用による鎮痛耐性や身体・精神依存性の形成、悪心嘔吐、便秘、眠気、および呼吸抑制などを示すことなどの問題点を有する。そのため、モルヒネに替わる理想的鎮痛剤の登場が古来熱望されてきた。より優れた鎮痛薬を求めて、モルヒネ分子の化学修飾に始まる合成鎮痛薬の研究が1920年代から開始され、多数の化合物の合成と薬理活性評価が今日も繰り返されている。しかしながら、モルヒネ骨格に替わる有効なオピオイド性鎮痛物質が開発された例は少ない。一方、モルヒネによる鎮痛作用発現に関する研究も近年大きな進展を見せ、オピオイド受容体の分類(δ、μ、κ-受容体)とそれぞれのアミノ酸配列の決定などを基盤に、鎮痛の分子機構解明のための努力が成されている。しかしながら、これら三種の受容体間に複雑な相互作用があり、未だに、鎮痛性と麻薬性などの副作用を分離するための論理的方法論は確立されていない。

本発明者らは、モルヒネ代用薬としてタイやマレーシアで用いられてきたアカネ科植物ミトラガイナ スペキオサ(Mitragyna speciosa)に含有されるアルカロイドに強い鎮痛作用が認められることを見出し、そして該アルカロイドの活性本体と考えられる微量成分のインドールアルカロイド、7-ハイドロキシミトラガイニン(7-hydroxymitragynine;7-ヒドロキシミトラガイニンともいう)の分離と効率的不斉全合成を達成している(非特許文献1)。そして、本発明者らは、7-ハイドロキシミトラガイニンが、電気刺激によるモルモット小腸の収縮をオピオイド受容体を介して抑制する(非特許文献1)こと、また、マウスを用いたテールフリック試験やホットプレート試験において皮下投与または経口投与により著しい抗侵害作用を示すことを報告している(非特許文献2)。さらに、本発明者らは、7-ハイドロキシミトラガイニンの誘導体を合成し、その鎮痛作用を検討している(非特許文献3)。

【非特許文献1】
タカヤマ(Takayama H.)ら、「ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)」、2002年、第45巻、第9号、p.1949-1956。
【非特許文献2】
マツモト(Matsumoto K.)ら、「ライフ サイエンシズ(Life Sciences)」、2004年、第74巻、第17号、p.2143-2155。
【非特許文献3】
タカヤマ(Takayama H.)ら、「オーガニック レターズ(Organic Letters)」、2006年、第8巻、第25号、p.5705-5708。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、鎮痛作用を有する化合物またはその塩に関する。より詳しくは、7-ハイドロキシミトラガイニン誘導体またはその塩に関する。さらに本発明は、前記化合物またはその塩を含有する医薬組成物に関する。また本発明は、前記化合物またはその塩を有効成分として含有する鎮痛剤に関する。さらに本発明は、鎮痛処置および鎮痛剤の製造における前記化合物またはその塩の使用に関する。また本発明は、前記化合物またはその塩を使用することを特徴とする鎮痛処置方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下式(I):
【化1】
 
(省略)
[式中、R1は水素原子またはハロゲン原子;R2、R3、R4およびR5は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルカリル基、アルキルアミド基、アミノ基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、フッ化アルキル基、フッ化アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基;R6は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基またはカルボキシ基である]
で表される化合物またはその塩。

【請求項2】
 
R3およびR4が水素原子である請求項1に記載の化合物またはその塩。

【請求項3】
 
R2およびR5がメトキシ基である請求項1または2に記載の化合物またはその塩。

【請求項4】
 
R6がメトキシカルボニル基である請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。

【請求項5】
 
R1が水素原子またはフッ素原子である請求項1から4のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。

【請求項6】
 
下式(II):
【化2】
 
(省略)
[式中、R1は水素原子またはハロゲン原子;R2およびR3は、独立して、水素原子、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルカリル基、アルキルアミド基、アミノ基、アルキルアミノ基、ハロゲン原子、フッ化アルキル基、フッ化アルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基;R4は、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基またはカルボキシ基である]
で表される化合物またはその塩。

【請求項7】
 
R2およびR3がメトキシ基である請求項6に記載の化合物またはその塩。

【請求項8】
 
R4がメトキシカルボニル基である請求項6または7に記載の化合物またはその塩。

【請求項9】
 
R1が水素原子またはフッ素原子である請求項6から8のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。

【請求項10】
 
請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とし、それらの有効量を含有する医薬組成物。

【請求項11】
 
請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分とし、それらの有効量を含有する鎮痛剤。

【請求項12】
 
請求項1から9のいずれか1項に記載の化合物またはその塩を有効成分としてそれらの有効量を含有し、モルヒネと比較して副作用が軽減されたオピオイド鎮痛剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2009543879thum.jpg
State of application right Registered
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