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ヌクレオチド除去修復阻害剤、抗腫瘍剤および紫外線治療の増強剤

国内特許コード	P130008979
整理番号	2011-068
掲載日	2013年4月4日
出願番号	特願2012-094534
公開番号	特開2013-221018
登録番号	特許第6004422号
出願日	平成24年4月18日(2012.4.18)
公開日	平成25年10月28日(2013.10.28)
登録日	平成28年9月16日(2016.9.16)
発明者	松永司西永真理斉藤臣雄長田裕之
出願人	国立大学法人金沢大学
発明の名称	ヌクレオチド除去修復阻害剤、抗腫瘍剤および紫外線治療の増強剤
発明の概要	【課題】ヌクレオチド除去修復阻害剤、又は抗腫瘍剤若しくは紫外線治療の作用増強剤の提供。【解決手段】下記一般式（１）で表される化合物を含有する薬剤。（式省略）（式（１）中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ_１～Ｃ_３アルキル基もしくは水素原子を示し、互いに結合して環を形成してもよい。Ｒ^３は、置換基を有していてもよいＣ_１～Ｃ_６アルコキシ基を示す。）【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要	ヌクレオチド除去修復（ＮＥＲ）は、太陽光紫外線で生じるシクロブタン型ピリミジンダイマー（ＣＰＤ）や６－４光産物（６－４ＰＰ）などの二量体型ピリミジン損傷や、アフラトキシンＢ１、ベンゾ［ａ］ピレン、アセチルアミノフルオレン、シスプラチンなど多様な化学物質で生じる塩基付加体を取り除く普遍的なＤＮＡ修復機構である。この修復反応は、ＤＮＡ損傷の認識、損傷部位の二本鎖巻き戻し、ＤＮＡ損傷の両側切断、一本鎖ギャップのＤＮＡ合成、親鎖との連結からなり、試験管内の再構成反応系においても、１個のＤＮＡ損傷の修復に約３０種類ものポリペプチドが必要となる複雑な反応である。また、細胞内ではクロマチンリモデリング因子やユビキチンＥ３リガーゼなどさらに多くの因子が関与することが知られている。この修復機構に先天的異常があると高発がん性の劣性遺伝疾患・色素性乾皮症（xeroderma pigmentosum）を発症し、健常人の数千倍もの頻度で太陽露光部に皮膚癌を生じ、内部の癌も数倍から数十倍頻度が高い。紫外線損傷に特異的なモノクローナル抗体を用いた多くの免疫測定法が開発され、細胞ヌクレオチド除去修復活性の分析のために広く使われている。本発明者等は、近赤外蛍光画像処理システムと連動する損傷特異抗体を用いた間接的免疫蛍光染色に基づく、マイクロプレートフォーマット細胞ベース免疫測定法（microplate-formatted cell-based immunoassay for NER of UV photoproducts、Ｍ－ＣＩＮＵＰ）を開発した。この免疫測定法は、少量の細胞であっても迅速で定量分析可能なＮＥＲ活性測定方法である（特許文献１）。抗腫瘍剤の種類やその作用機序は数多く知られており、ＤＮＡのアルキル化、架橋化等もその一つである。シスプラチンは広く用いられている抗腫瘍剤であり、９０％以上のＤＮＡ鎖内架橋、５％以下のＤＮＡ鎖間架橋からなる塩基付加体を形成する（非特許文献１、非特許文献２）。
産業上の利用分野	本発明は、ヌクレオチド除去修復阻害剤、ならびに、抗腫瘍剤の増強剤及び紫外線治療の増強剤に関する。
特許請求の範囲	【請求項1】一般式（１）【化１】（省略）（式（１）中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基もしくは水素原子を示し、互いに結合して環を形成してもよい（ただし、Ｒ^１およびＲ^２の両方が水素原子であることは除く）。Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基を示す。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する、ヌクレオチド除去修復阻害剤。【請求項2】Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基または水素原子である（ただし、Ｒ^１およびＲ^２の両方が水素原子であることは除く）請求項１に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。【請求項3】Ｒ^１およびＲ^２は、互いに結合して５～７員環を形成している請求項１に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。【請求項4】Ｒ^３は、炭素数１～３のアルコキシ基である、請求項１～３のいずれか一に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。【請求項5】Ｒ^３は、メトキシ基である、請求項４に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。【請求項6】Ｒ^１はメチル基、Ｒ^２はメチル基及びＲ^３はメトキシ基である請求項１に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。【請求項7】Ｒ^１はエチル基、Ｒ^２は水素原子及びＲ^３はメトキシ基である請求項１に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。【請求項8】Ｒ^１はメチル基、Ｒ^２は水素原子及びＲ^３はメトキシ基である請求項１に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。【請求項9】Ｒ^１はプロピル基、Ｒ^２は水素原子及びＲ^３はメトキシ基である請求項１に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。【請求項10】Ｒ^１及びＲ^２は互いに結合して６員環を形成し、Ｒ^３はメトキシ基である請求項１に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。【請求項11】腫瘍の治療用である、請求項１～１０のいずれか一に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。【請求項12】一般式（１）【化２】（省略）（式（１）中、Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル基もしくは水素原子を示し、互いに結合して環を形成してもよい（ただし、Ｒ^１およびＲ^２の両方が水素原子であることは除く）。Ｒ^３は、Ｃ_１～Ｃ_６アルコキシ基を示す。）で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする、抗腫瘍剤の増強剤または紫外線治療の増強剤。【請求項13】Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基または水素原子である（ただし、Ｒ^１およびＲ^２の両方が水素原子であることは除く）請求項１２に記載の増強剤。【請求項14】Ｒ^１およびＲ^２は、互いに結合して５～７員環を形成している請求項１２に記載の増強剤。【請求項15】Ｒ^３は、炭素数１～３のアルコキシ基である、請求項１２～１４のいずれか一に記載の増強剤。【請求項16】Ｒ^３は、メトキシ基である、請求項１５に記載の増強剤。【請求項17】Ｒ^１はメチル基、Ｒ^２はメチル基及びＲ^３はメトキシ基である請求項１２に記載の増強剤。【請求項18】Ｒ^１はエチル基、Ｒ^２は水素原子及びＲ^３はメトキシ基である請求項１２に記載の増強剤。【請求項19】Ｒ^１はメチル基、Ｒ^２は水素原子及びＲ^３はメトキシ基である請求項１２に記載の増強剤。【請求項20】Ｒ^１はプロピル基、Ｒ^２は水素原子及びＲ^３はメトキシ基である請求項１２に記載の増強剤。【請求項21】Ｒ^１及びＲ^２は互いに結合して６員環を形成し、Ｒ^３はメトキシ基である請求項１２に記載の増強剤。【請求項22】抗腫瘍剤の投与前または紫外線治療前に、該化合物が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項１２～２１のいずれか一に記載の増強剤。
国際特許分類(IPC)	A61K 31/5365 複素環系とオルソ又はペリ縮合したもの A61P 43/00 グループＡ６１Ｐ１／００～Ａ６１Ｐ４１／００に展開されていない特殊な目的の医薬 A61P 35/00 抗腫瘍剤
Fターム	4C084AA11 波動エネルギー，粒子線で処理した物質を含有 4C084AA19 特定されていない活性成分が１つ 4C084MA02 ２種以上の活性成分を含有するもの 4C084NA05 作用増強、作用選択性の改善 4C084ZB26 腫瘍用薬 4C084ZC41 機作で特定された医薬 4C084ZC75 共力作用を有する医薬 4C086AA01 医薬用途発明（クレーム中記載） 4C086AA02 医薬用途，薬理機作試験実施データあり 4C086CB22 環構成に酸素原子及び窒素原子を含む（図面） 4C086MA01 クレームに記載の配合成分が１成分のもの 4C086MA04 クレーム中記載成分が薬効成分のみ 4C086NA05 作用増強，作用選択性の改善 4C086NA14 新薬効の発現 4C086ZB26 腫瘍用薬 4C086ZC41 機作で特定された医薬 4C086ZC75 共力作用を有する医薬
出願権利状態	登録

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発明の名称	NUCLEOTIDE EXCISION REPAIR INHIBITOR, ANTITUMOR AGENT, AND ENHANCER FOR ULTRAVIOLET RAY TREATMENT
発明の概要	PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a nucleotide excision repair inhibitor, an antitumor agent, or an action enhancer for ultraviolet ray treatment. SOLUTION: An agent contains a compound represented by general formula (1) (wherein R¹ and R² each independently represent a 1-3C alkyl group which may have a substituent or a hydrogen atom, and may be bonded mutually to form a ring. R³ represents a 1-6C alkoxy group which may have a substituent).

発明の名称

NUCLEOTIDE EXCISION REPAIR INHIBITOR, ANTITUMOR AGENT, AND ENHANCER FOR ULTRAVIOLET RAY TREATMENT コモンズ

発明の概要

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a nucleotide excision repair inhibitor, an antitumor agent, or an action enhancer for ultraviolet ray treatment.
SOLUTION: An agent contains a compound represented by general formula (1) (wherein R¹ and R² each independently represent a 1-3C alkyl group which may have a substituent or a hydrogen atom, and may be bonded mutually to form a ring. R³ represents a 1-6C alkoxy group which may have a substituent).

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