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NUCLEOTIDE EXCISION REPAIR INHIBITOR, ANTITUMOR AGENT, AND ENHANCER FOR ULTRAVIOLET RAY TREATMENT

Patent code P130008979
File No. 2011-068
Posted date Apr 4, 2013
Application number P2012-094534
Publication number P2013-221018A
Patent number P6004422
Date of filing Apr 18, 2012
Date of publication of application Oct 28, 2013
Date of registration Sep 16, 2016
Inventor
  • (In Japanese)松永 司
  • (In Japanese)西永 真理
  • (In Japanese)斉藤 臣雄
  • (In Japanese)長田 裕之
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人金沢大学
Title NUCLEOTIDE EXCISION REPAIR INHIBITOR, ANTITUMOR AGENT, AND ENHANCER FOR ULTRAVIOLET RAY TREATMENT
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a nucleotide excision repair inhibitor, an antitumor agent, or an action enhancer for ultraviolet ray treatment.
SOLUTION: An agent contains a compound represented by general formula (1) (wherein R1 and R2 each independently represent a 1-3C alkyl group which may have a substituent or a hydrogen atom, and may be bonded mutually to form a ring. R3 represents a 1-6C alkoxy group which may have a substituent).
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

ヌクレオチド除去修復(NER)は、太陽光紫外線で生じるシクロブタン型ピリミジンダイマー(CPD)や6-4光産物(6-4PP)などの二量体型ピリミジン損傷や、アフラトキシンB1、ベンゾ[a]ピレン、アセチルアミノフルオレン、シスプラチンなど多様な化学物質で生じる塩基付加体を取り除く普遍的なDNA修復機構である。この修復反応は、DNA損傷の認識、損傷部位の二本鎖巻き戻し、DNA損傷の両側切断、一本鎖ギャップのDNA合成、親鎖との連結からなり、試験管内の再構成反応系においても、1個のDNA損傷の修復に約30種類ものポリペプチドが必要となる複雑な反応である。また、細胞内ではクロマチンリモデリング因子やユビキチンE3リガーゼなどさらに多くの因子が関与することが知られている。この修復機構に先天的異常があると高発がん性の劣性遺伝疾患・色素性乾皮症(xeroderma pigmentosum)を発症し、健常人の数千倍もの頻度で太陽露光部に皮膚癌を生じ、内部の癌も数倍から数十倍頻度が高い。

紫外線損傷に特異的なモノクローナル抗体を用いた多くの免疫測定法が開発され、細胞ヌクレオチド除去修復活性の分析のために広く使われている。本発明者等は、近赤外蛍光画像処理システムと連動する損傷特異抗体を用いた間接的免疫蛍光染色に基づく、マイクロプレートフォーマット細胞ベース免疫測定法(microplate-formatted cell-based immunoassay for NER of UV photoproducts、M-CINUP)を開発した。この免疫測定法は、少量の細胞であっても迅速で定量分析可能なNER活性測定方法である(特許文献1)。

抗腫瘍剤の種類やその作用機序は数多く知られており、DNAのアルキル化、架橋化等もその一つである。シスプラチンは広く用いられている抗腫瘍剤であり、90%以上のDNA鎖内架橋、5%以下のDNA鎖間架橋からなる塩基付加体を形成する(非特許文献1、非特許文献2)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、ヌクレオチド除去修復阻害剤、ならびに、抗腫瘍剤の増強剤及び紫外線治療の増強剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
一般式(1)
【化1】
 
(省略)
(式(1)中、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1~C3アルキル基もしくは水素原子を示し、互いに結合して環を形成してもよい(ただし、R1およびR2の両方が水素原子であることは除く)。R3は、C1~C6アルコキシ基を示す。)
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を含有する、ヌクレオチド除去修復阻害剤。

【請求項2】
 
R1およびR2は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基または水素原子である(ただし、R1およびR2の両方が水素原子であることは除く)請求項1に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。

【請求項3】
 
R1およびR2は、互いに結合して5~7員環を形成している請求項1に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。

【請求項4】
 
R3は、炭素数1~3のアルコキシ基である、請求項1~3のいずれか一に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。

【請求項5】
 
R3は、メトキシ基である、請求項4に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。

【請求項6】
 
R1はメチル基、R2はメチル基及びR3はメトキシ基である請求項1に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。

【請求項7】
 
R1はエチル基、R2は水素原子及びR3はメトキシ基である請求項1に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。

【請求項8】
 
R1はメチル基、R2は水素原子及びR3はメトキシ基である請求項1に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。

【請求項9】
 
R1はプロピル基、R2は水素原子及びR3はメトキシ基である請求項1に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。

【請求項10】
 
R1及びR2は互いに結合して6員環を形成し、R3はメトキシ基である請求項1に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。

【請求項11】
 
腫瘍の治療用である、請求項1~10のいずれか一に記載のヌクレオチド除去修復阻害剤。

【請求項12】
 
一般式(1)
【化2】
 
(省略)
(式(1)中、R1およびR2は、それぞれ独立して、C1~C3アルキル基もしくは水素原子を示し、互いに結合して環を形成してもよい(ただし、R1およびR2の両方が水素原子であることは除く)。R3は、C1~C6アルコキシ基を示す。)
で表される化合物またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする、抗腫瘍剤の増強剤または紫外線治療の増強剤。

【請求項13】
 
R1およびR2は、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、プロピル基または水素原子である(ただし、R1およびR2の両方が水素原子であることは除く)請求項12に記載の増強剤。

【請求項14】
 
R1およびR2は、互いに結合して5~7員環を形成している請求項12に記載の増強剤。

【請求項15】
 
R3は、炭素数1~3のアルコキシ基である、請求項12~14のいずれか一に記載の増強剤。

【請求項16】
 
R3は、メトキシ基である、請求項15に記載の増強剤。

【請求項17】
 
R1はメチル基、R2はメチル基及びR3はメトキシ基である請求項12に記載の増強剤。

【請求項18】
 
R1はエチル基、R2は水素原子及びR3はメトキシ基である請求項12に記載の増強剤。

【請求項19】
 
R1はメチル基、R2は水素原子及びR3はメトキシ基である請求項12に記載の増強剤。

【請求項20】
 
R1はプロピル基、R2は水素原子及びR3はメトキシ基である請求項12に記載の増強剤。

【請求項21】
 
R1及びR2は互いに結合して6員環を形成し、R3はメトキシ基である請求項12に記載の増強剤。

【請求項22】
 
抗腫瘍剤の投与前または紫外線治療前に、該化合物が投与されるように用いられることを特徴とする、請求項12~21のいずれか一に記載の増強剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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