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(In Japanese)アレルギー性疾患治療薬

Patent code P130009153
Posted date Apr 18, 2013
Application number P2011-529981
Patent number P5858402
Date of filing Sep 7, 2010
Date of registration Dec 25, 2015
International application number JP2010065689
International publication number WO2011027916
Date of international filing Sep 7, 2010
Date of international publication Mar 10, 2011
Priority data
  • P2009-206324 (Sep 7, 2009) JP
Inventor
  • (In Japanese)岡山 吉道
  • (In Japanese)羅 智靖
Applicant
  • (In Japanese)学校法人日本大学
Title (In Japanese)アレルギー性疾患治療薬
Abstract (In Japanese)本発明は、マスト細胞のIgE依存性活性化抑制剤、マスト細胞のIgE依存性活性化抑制方法、アレルギー性疾患の治療用及び/又は予防用医薬組成物、及びアレルギー性疾患の治療及び/又は予防方法等、並びにこれらに用いることができるリン酸化ペプチドを提供する。本発明に係るマスト細胞のIgE依存性活性化抑制剤は、以下の(a)又は(b)のペプチド、その誘導体又はこれらの塩を含むことを特徴とする。(a)式:KVPEDRV-Y1-EELNI-Y2-SAT-Y3-SELEDPG (I)で示されるアミノ酸配列を含むペプチド。(b)上記式(I)で示されるアミノ酸配列において1若しくは数個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を含み、かつ、マスト細胞のIgE依存性活性化抑制活性を有するペプチド。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

マスト細胞は、即時型のアレルギー反応を惹起するのみならず、マスト細胞が産生し放出するケモカイン、サイトカイン及びロイコトリエン等のメディエーターにより、好塩基球及びT細胞等の炎症細胞をアレルギー炎症局所へ動員する。花粉症等の鼻粘膜のアレルギー炎症局所では、マスト細胞はB細胞、T細胞及び樹状細胞等と直接の相互作用を行い、鼻粘膜局所におけるB細胞及びT細胞の増殖並びにIgE(免疫グロブリンE)の産生亢進が惹起さる。その産生されたIgEにより、マスト細胞や樹状細胞におけるヒト高親和性IgE受容体(FcεRI)の発現が増強し、これらの細胞の抗原に対する感受性、すなわち過敏性と過剰な反応性が、ますます増幅される経路が形成される。従って、炎症のコンダクターとしてのマスト細胞の制御が、アレルギー性疾患治療の一つの鍵となる。
そこで、げっ歯類(マウス等)のマスト細胞の活性化を抑制する多くのマスト細胞活性化阻害剤(クロモグリク酸及びアドレナリンβ2刺激薬等)が開発され、抗アレルギー薬として臨床に用いられている(“Okayama Y,Benyon RC,Rees PH,Lowman MA,Hiller K,Church MK:Inhibition profiles of sodium cromoglycate and nedocromil sodium on mediator release from mast cells of human skin,lung,tonsil,adenoid and intestine.Clin Exp Allergy 22(3):401-409,1992.”等を参照)。また、IgEとFcεRIとの結合阻害を目的とした薬剤として、既にヒト化された抗ヒトIgE抗体(omalizumab)が実用化されており、重症気管支喘息の治療に有効であることが示されている(“Holgate,A.


and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody in severe allergic asthma,Clin Exp Allergy 34:632-638,2004.”等を参照)。さらに、アレルギー性疾患治療薬として、ヒスタミンに対してはヒスタミン受容体拮抗薬、ロイコトリエンに対してはロイコトリエン受容体拮抗薬、サイトカイン産生に対してはステロイドといった、それぞれのメディエーターの阻害剤が用いられている(“Cohn L,Elias JA,Chupp GL.Asthma:mechanisms of disease persistence and progression.Annu Rev Immunol 22:789-815,2004.”等を参照)。
しかしながら、クロモグリク酸等のいわゆる抗アレルギー薬は、げっ歯類のマスト細胞脱顆粒を低濃度で抑制するが、効果は極めて限定的であり、ヒトのマスト細胞の活性化に対してはほとんど効果が認められない。アドレナリンβ2刺激薬は、ヒトマスト細胞の脱顆粒を抑制するが、容易に脱感作を来たし、長時間使用すると効果は消失する。また、ヒト化された抗ヒトIgE抗体(omalizumab)は、非常に高価であるため、通常のアレルギー性疾患治療薬では効果が認められない重症気管支喘息等の特定の疾患に、適用が限られている。さらに、ヒスタミンやロイコトリエンといった一つ一つのメディエーターを阻害しても、その治療効果には限界があった。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、ヒト高親和性IgE受容体β鎖のITAMモチーフのチロシン残基をリン酸化したペプチド、及びこれを含むアレルギー性疾患治療薬等に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
以下の(a)又は(b)のペプチド、あるいはその塩を含む、マスト細胞のIgE依存性活性化抑制剤。
(a) 下記式(I):
KVPEDRV-Y1-EELNI-Y2-SAT-Y3-SELEDPG (I)
(Y1、Y2及びY3は、いずれもチロシン残基を表し且つこれらのうち少なくともY1及びY3がリン酸化されたチロシン残基である。)
で示されるアミノ酸配列を含むペプチド。
(b) 上記式(I)で示されるアミノ酸配列において1~2個のアミノ酸が欠失、置換若しくは付加されたアミノ酸配列を含み、かつ、マスト細胞のIgE依存性活性化抑制活性を有するペプチド。

【請求項2】
 
前記(a)又は(b)のペプチドが、N末端に細胞膜透過性ペプチドを有するものである、請求項1記載の抑制剤。

【請求項3】
 
前記マスト細胞がヒトマスト細胞である、請求項1又は2記載の抑制剤。

【請求項4】
 
請求項1~3のいずれか1項に記載の抑制剤を含む、アレルギー性疾患の治療用及び/又は予防用医薬組成物。

【請求項5】
 
前記アレルギー性疾患が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性喘息及びアトピー性皮膚炎からなる群より選ばれる少なくとも1種である、請求項4記載の組成物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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