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DEAZAPURINE NUCLEOSIDE DERIVATIVE, DEAZAPURINE NUCLEOTIDE DERIVATIVE AND POLYNUCLEOTIDE DERIVATIVE meetings

Patent code P130009166
Posted date Apr 19, 2013
Application number P2012-021547
Publication number P2013-159574A
Patent number P5946170
Date of filing Feb 3, 2012
Date of publication of application Aug 19, 2013
Date of registration Jun 10, 2016
Inventor
  • (In Japanese)齋藤 義雄
  • (In Japanese)齋藤 烈
  • (In Japanese)鈴木 梓
  • (In Japanese)石下 真也
Applicant
  • (In Japanese)学校法人日本大学
Title DEAZAPURINE NUCLEOSIDE DERIVATIVE, DEAZAPURINE NUCLEOTIDE DERIVATIVE AND POLYNUCLEOTIDE DERIVATIVE meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new fluorescent nucleic acid in which the fluorescence emission wavelength changes due to difference of a surrounding polar environment and which does not destabilize the double-helix structure of DNA even when introduced into DNA, and a probe using the same.
SOLUTION: This deazapurine nucleoside derivative is represented by formula (I) or (II) [wherein the ring A1 and the ring A2 are each a 6-18C aromatic ring; X1 and X2 are each a carbon-carbon double bond (-C=C-) or carbon-carbon triple bond (-C≡C-); Y1 and Y2 are each a 1-10C acyl, 1-10C alkoxycarbonyl, cyano, a halogen atom or the like; m and n are each 0, 1 or 2; R1 and R2 are each a hydrogen atom or hydroxy].
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

周囲の極性環境の違いによって蛍光発光波長を変化させる化合物については、これまでにも多く報告されている。同様の蛍光ヌクレオシドについても報告例がある。
本願発明者らも、先に、プリン塩基のC8位に二重結合又は三重結合を介して蛍光分子を導入してなる化合物(次式で示される化合物。以下、「C8位置換プリン塩基誘導体」という。)が周囲の極性環境の違いによって蛍光発光波長を大きく変化させることを報告した(例えば、特開2011-37796号公報(特許文献1)、Tetrahedron Letters 51 (2010) 2606-2609(非特許文献1)参照。)
【化1】
(省略)
[式中、環A1及び環A2は、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、2価又は3価の芳香環であり、X1及びX2は、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、炭素-炭素二重結合(-C=C-)又は炭素-炭素三重結合(-C≡C-)であり、Y1及びY2は、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、アシル基、アルコキシカルボニル基、カルボン酸アミド基、シアノ基、チオール基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びC1~C20炭化水素基からなる群より選ばれる置換基であり、m及nは、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、1又は2であり、R1及びR2は、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、水素原子又は水酸基である。]
周囲の極性環境の違いによって蛍光発光波長を変化させる化合物は、対象物質の極性環境の変化を色の違いによって検出できるため、遺伝子検出用のプローブ、タンパク質又は細胞内の局所的な極性環境の調査用のプローブなどとしての利用が期待される。例えば、DNA中の識別したい塩基の対面に蛍光ヌクレオシドを導入したプローブDNAを作製し、対面塩基とのマッチ-ミスマッチの違いによる周辺極性環境の変化を利用することで、目的とする塩基の種類を色の違いで識別することができるため、このような化合物は遺伝子検出用のプローブとして有用である。
しかし、一般的に、プリン塩基のC8位に置換基を導入すると、置換基とDNAの糖-リン酸バックボーンとが衝突し、その上、ヌクレオシドの糖と塩基とが通常のanti配座からsyn配座へと反転しやすくなってしまうため、C8位に置換基を導入したヌクレオシドを用いた場合にはDNAの二重らせん構造が不安定化することが知られている。DNAの二重らせん構造が不安定化すると、その影響によっても周囲の極性環境が変化してしまうため、蛍光ヌクレオシドと対面塩基とのマッチ-ミスマッチの違いによる周辺極性環境の変化を正確に検出できない場合がある。
先のC8位置換塩基誘導体は、光学特性の面では優れていたが、より精度の高い遺伝子検出用のプローブとして実用化するためには分子の改良が必要とされている。
ところで、Synthesis, June 1996, 726-730(非特許文献2)では、7-デアザアデノシンのC7位に三重結合を介してフェニル基を導入してなる化合物が記載されているが、この論文は7-アルキニル-2’-デオキシツベルシジンの合成方法に関するものであり、化合物の蛍光発光波長の変化や蛍光プローブとしての利用については着目されていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、7-デアザプリンヌクレオシドのC7位に二重結合又は三重結合を介して蛍光分子が導入されてなるデアザプリンヌクレオシド誘導体に関する。また本発明は、該デアザプリンヌクレオシド誘導体を含むデアザプリンヌクレオチド誘導体、さらには少なくとも1つのヌクレオチドが該デアザプリンヌクレオチド誘導体で置換されてなるポリヌクレオチド誘導体に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(I)又は(II):
【化1】
 
(省略)
[式中、環A1及び環A2は、ナフチレン基であり、
X1及びX2は、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、炭素-炭素二重結合(-C=C-)又は炭素-炭素三重結合(-C≡C-)であり、
Y1及びY2は、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、C1~C10アシル基、C1~C10アルコキシカルボニル基、カルボン酸アミド基(-C(=O)-NRaRbで表され、Ra及びRbはそれぞれ互いに独立し、同一又は異なって、水素原子又はC1~C10アルキル基である。)、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していてもよいアミノ基(-NRaRbで表され、Ra及びRbはそれぞれ互いに独立し、同一又は異なって、水素原子又はC1~C10アルキル基である。)、水酸基、チオール基及びC1~C10アルキル基からなる群より選ばれる置換基であり、
m及びnは、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、0、1又は2であり、
R1及びR2は、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、水素原子又は水酸基であ。]
で示されるデアザプリンヌクレオシド誘導体。

【請求項2】
 
前記R1及びR2が、水素原子である、請求項1記載のデアザプリンヌクレオシド誘導体。

【請求項3】
 
前記置換基Y1及びY2が、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、C1~C10アシル基、C1~C10アルコキシカルボニル基、カルボン酸アミド基(-R-C(=O)-NRaRbで表され、Ra及びRbはそれぞれ互いに独立し、同一又は異なって、C1~C10アルキル基である。)、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基及びチオール基からなる群より選ばれるものである、請求項1又は2に記載のデアザプリンヌクレオシド誘導体。

【請求項4】
 
前記置換基Y1及びY2が、シアノ基である、請求項1~3のいずれか1項に記載のデアザプリンヌクレオシド誘導体。

【請求項5】
 
下記式I(a)又はII(a)のいずれかで示される、請求項1~4のいずれか1項に記載のデアザプリンヌクレオシド誘導体。
【化2】
 
(省略)
[式中、Y1及びY2の定義は、前記と同様である。]

【請求項6】
 
極性環境の変化に応答して蛍光発光波長が変化するものである、請求項1~5のいずれか1項に記載のデアザプリンヌクレオシド誘導体。

【請求項7】
 
下記式(III)又は(IV):
【化3】
 
(省略)
[式中、環A1及び環A2は、ナフチレン基であり、
X1及びX2は、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、炭素-炭素二重結合(-C=C-)又は炭素-炭素三重結合(-C≡C-)であり、
Y1及びY2は、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、C1~C10アシル基、C1~C10アルコキシカルボニル基、カルボン酸アミド基(-C(=O)-NRaRbで表され、Ra及びRbはそれぞれ互いに独立し、同一又は異なって、水素原子又はC1~C10アルキル基である。)、シアノ基、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していてもよいアミノ基(-NRaRbで表され、Ra及びRbはそれぞれ互いに独立し、同一又は異なって、水素原子又はC1~C10アルキル基である。)、水酸基、チオール基及びC1~C10アルキル基からなる群より選ばれる置換基であり、
m及びnは、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、0、1又は2であり、
R1及びR2は、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、水素原子又は水酸基であり、
s及びtは、それぞれ互いに独立し、同一又は異なって、1、2又は3であ。]
で示されるデアザプリンヌクレオチド誘導体。

【請求項8】
 
前記R1及びR2が、水素原子である、請求項7記載のデアザプリンヌクレオチド誘導体。

【請求項9】
 
ポリヌクレオチドにおいて少なくとも1つのヌクレオチドが請求項7又は8記載のデアザプリンヌクレオチド誘導体で置換されてなるポリヌクレオチド誘導体。

【請求項10】
 
請求項9記載のポリヌクレオチド誘導体を含むプローブ。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2012021547thum.jpg
State of application right Registered
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