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(In Japanese)薬剤多量体微粒子及びその製造方法

Patent code P130009244
File No. K029P53
Posted date May 9, 2013
Application number P2012-519401
Patent number P5113958
Date of filing Jun 7, 2011
Date of registration Oct 19, 2012
International application number JP2011063084
International publication number WO2011155501
Date of international filing Jun 7, 2011
Date of international publication Dec 15, 2011
Priority data
  • P2010-133486 (Jun 11, 2010) JP
Inventor
  • (In Japanese)笠井 均
  • (In Japanese)中西 八郎
  • (In Japanese)馬場 耕一
  • (In Japanese)及川 英俊
  • (In Japanese)村上 達也
  • (In Japanese)今堀 博
  • (In Japanese)橋田 充
  • (In Japanese)王 勇
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人科学技術振興機構
Title (In Japanese)薬剤多量体微粒子及びその製造方法
Abstract (In Japanese)
【課題】
 
本発明は、粒径が小さく、かつ粒度分布が狭い薬剤微粒子を含む有機微粒子及びその製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】
 
薬剤多量体を水混和性の有機溶媒に溶解させた溶液を水に注入して得たことを特徴とする、粒径が小さく、かつ粒度分布が狭い薬剤多量体微粒子およびその薬剤多量体微粒子の製造方法を提供する。その薬剤二量体微粒子は、水混和性の有機溶媒に一般式(I)で表わされる化合物を溶解させた溶液を水に注入して得たことを特徴とする。



Outline of related art and contending technology (In Japanese)


有機微粒子は、高い化学的活性、特異な電子状態、良好な分散安定性などの特性から、様々な分野において利用されている。



例えば、医薬の分野において、難溶性の薬剤は、しばしば薬剤微粒子を水中に分散させた水性懸濁薬剤として用いられる。水性懸濁薬剤は、微粒子状の薬剤成分が体内で徐々に溶出することによって薬効を発揮することから、効率的に薬効を発揮させるためには、薬剤微粒子の粒径が極力小さいことが求められる。



また、難溶性の有機色素を微粒子化した有機顔料は、電子写真用トナー、インクジェットインク、カラーフィルタ、塗料、印刷インク等、多くの用途において利用されている。これら有機顔料についても、色再現性、画質、分散安定性などの諸性能を向上させる観点から、より微小かつ粒径が揃った微粒子が求められている。



有機微粒子は、これらをはじめとした多様な用途において、より微小にすることによって優れた性能を発揮することから、有機化合物のナノ微粒子化に関する技術開発が進められている。



従来、難溶性薬剤や顔料の微粒子は、粗大な粒子をボールミルなどによって機械的に粉砕することにより製造されていた。しかしながら、ナノメータースケールまで粒径を下げるのは困難であり、また粒径のばらつきも大きかった。



一方、人体に薬物を投与する際、難溶性の薬物は、しばしば薬物を水中に分散させた水性懸濁薬剤として用いられる。



水性懸濁薬剤は、水中に分散された微粒子状の薬剤成分が体内で滞留する性質を有することから、局所的に、あるいは長時間にわたって、薬効を発揮させるのに効果的であり、その目的に応じて経口剤、皮膚用外用剤、鼻腔用外用剤、眼科用外用剤などとして使用される。



水性懸濁薬剤は、通常、微粒子状に粉砕された薬物を、界面活性剤等を用いて水中に分散させることによって製造される。しかしながら、粉砕によって得られる薬物の粒子径は比較的大きく、また、粒子径のばらつきも大きいことから、長期間の保存や、温度などの環境の急激な変化によって、大きな粒子成分が沈降してしまう問題があった。また、粒子径のばらつきのために、水性懸濁薬剤としての品質にもばらつきが生じやすく、同じ製造方法によって製造された薬剤であっても、滞留時間が短すぎて効果が現れにくかったり、滞留時間が長すぎて副作用が生じる恐れがあったりするという問題があった。そのため、粒径が小さく、かつ粒度分布が狭い薬剤微粒子を得る方法が求められていた。



一方、抗がん剤であるカンプトテシン(Camptothecin)およびその特定の誘導体が知られていた(特許文献1,2、3、4および5)。カンプトテシンやその誘導体の多くは水に極めて難溶であるため、この薬物の臨床利用が制約された。水溶性カンプトテシン誘導体として、9-ジメチルアミノメチル-10-ヒドロキシカンプトテシン(トポテカン(Topotecan))、7-[(4-メチルピペラジノ)メチル]-10,11-エチレンジオキシカンプトテシン、7-[(4-メチルピペラジノ)メチル]-10,11-メチレンジオキシカンプトテシン、及び7-エチル-10-[4-(1-ピペリジノ)-1-ピペリジノ]カルボニルオキシカンプトテシン(CPT-11)が挙げられる。CPT-11は(イリノテカン(Irinotecan)/カンプトサール(Camptosar)、登録商標)は、1996年6月に米国食品医薬品局からヒトでの使用が認可された。



CPT-11の活性本体は10-ヒドロキシ7-エチルカンプトテシン(SN-38)であることは1984年にミヤサカ(Miyasaka)他による特許文献6にて判明した。SN-38の水溶性が極めて乏しく、ヒトの癌患者へ直接投与されていない。近年では、ヒト患者において、SN-38が更に代謝を受けて不活性化グルクロニド種を形成することが報告されている。
SN-38を高分子ミセル化した製剤であるNK012の開発は行われているが、ミセル化ナノ粒子には様々な問題点があり、実用化は疑問しされる。



また、SN-38のリポソーム製剤(LE-SN38)の臨床開発は行われているが、プライアリー腫瘍反応エンドポイントをパスすることができていない。そのため、SN-38を薬効成分とし、新規DDSを用いた新薬開発の方法が求められていた。



これに対し、本発明者らは、以前、再沈法というナノメータースケールの微粒子の分散液を製造するための新規な手法を開発している(特許文献7)。これは、良溶媒に溶解させた有機材料の溶液を貧溶媒に注入することによって、該有機材料の超微粒子の分散液を製造するものである。この方法によれば、様々な物質の微粒子分散液の製造が可能である。

Field of industrial application (In Japanese)


本発明は、薬剤多量体微粒子及びその製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
水混和性の有機溶媒に一般式(I):
[化1]


(I)
(式中、Lは、ハロ、ヒドロキシル又は低級アルコキシルで置換されていてもよいアルキル又はアルケニルを示し、Rは、-C(=O)-、-C(=O)NHおよびアルキレンからなるグループから選択されたものを示す。)で表わされる化合物を溶解させた溶液を水に注入して得たことを特徴とする、一般式(I)で表わされる化合物のみからなる薬剤二量体ナノ粒子。

【請求項2】
 
Lは、ハロ、ヒドロキシル又は低級アルコキシルで置換されていてもよいアルキルを示し、Rは、-C(=O)-を示すことを特徴とする、請求項1に記載の薬剤二量体ナノ粒子。

【請求項3】
 
一般式(I)で表わされる化合物が下記の化合物二量体:
[化2]





および


から選択されたものである請求項1に記載の薬剤二量体ナノ粒子。

【請求項4】
 
一般式(I)で表わされる化合物が下記の化合物二量体
[化3]


である請求項1に記載の薬剤二量体ナノ粒子。

【請求項5】
 
一般式(I)で表わされる化合物が、25℃の水に対する溶解度が1.0g/L以下の難水溶性化合物であることを特徴とする、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の薬剤二量体ナノ粒子。

【請求項6】
 
請求項1に記載した薬剤二量体ナノ粒子を有効成分とする抗がん剤。

【請求項7】
 
水混和性の有機溶媒に一般式(I)で表わされる化合物を溶解させた溶液を水に注入して得ことを特徴とする、請求項1に記載の薬剤二量体ナノ粒子の製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2012519401thum.jpg
State of application right Registered
Reference ( R and D project ) PRESTO Search for nanomanufacturing technology and its development AREA
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