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ANTIBACTERIAL AGENT (AGAINST BACTERIA OF GENUS CLOSTRIDIUM) AND MANUFACTURING METHOD FOR THE SAME

Patent code P130009286
File No. S2012-0079-N0
Posted date May 30, 2013
Application number P2011-241033
Publication number P2013-095719A
Patent number P5918969
Date of filing Nov 2, 2011
Date of publication of application May 20, 2013
Date of registration Apr 15, 2016
Inventor
  • (In Japanese)石川 彰彦
  • (In Japanese)瀬川 健治
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人岡山大学
Title ANTIBACTERIAL AGENT (AGAINST BACTERIA OF GENUS CLOSTRIDIUM) AND MANUFACTURING METHOD FOR THE SAME
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an antibacterial agent against bacteria of the genus Clostridium.
SOLUTION: Compounds represented by 3-acyl-4-hydroxy-6-methylpyrones, 3-acyltetronic acids and/or 3-acyl-4-hydroxycoumarins are used for an antibacterial agent against bacteria of the genus Clostridium. These compounds are particularly selective for Clostridium difficile and/or Clostridium perfringens among bacteria of the genus clostridium.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

近年、病原性腸内細菌であるクロストリジウム属の細菌による感染症が問題となっている。
クロストリジウム属の細菌は、グラム染色で陽性となり、偏嫌気性で芽胞を形成するという特徴をもつ。また、クロストリジウム属の細菌には、ヒトや動物の腸内で常在菌として存在するものがあり、病原性の菌も存在する。この中で、特にクロストリディウム ディフィシル(Clostridium difficile、以下、C.difficileと記載する。)、又はウェルシュ菌(Clostridium perfringens)による大腸炎等の感染症が問題となっている。

ここで、健康な人の腸内には400種を超える腸内細菌が、バランスよく棲みついて「腸内フローラ(花畑)」を形成している。この「腸内フローラ」が正常に機能している環境では、C.difficileが感染しても増殖は抑制される。しかしながら、他疾患の治療等のために、抗菌スペクトルの広い抗菌剤を服用すると、消化吸収に役立っている腸内細菌も殺菌され、腸内フローラのバランスが崩れる。そして、元々大腸内にいた菌の交代等でC.difficileが異常増殖すると、大腸内部に毒素を生産して、重篤な下痢を引き起こすのみならず死に至ることもある。
また、米国やカナダ、欧州等の多くの先進国で、C.difficileに起因する院内感染は、重大な問題になっている。たとえば、米国だけでも、年間約70万例が発生しており、保険医療制度の費用は年間32億ドルに上っている。また、EU加盟国においても、関連する医療費が年間44億ドルと推定されている。
このC.difficileの感染症に対しては、殆どの抗菌剤が効果を示さず、僅かに治療薬としてバンコマイシン、メトロニダゾールが使われている。
バンコマイシン(Vancomycin)は、細菌の細胞壁合成酵素阻害作用を有するグリコペプチド系抗生物質であり、広い抗菌スペクトルで高い抗菌活性を有することが特徴である。また、メトロニダゾール(Metronidazole)は、ヘリコバクター・ピロリ菌に対する2次除菌療法の薬剤として認可された抗菌薬であり、C.difficile感染症に対しても使用される。
しかしながら、C.difficile感染症は罹患率・死亡率が高いことが特徴である。
我が国では、現在のところ、C.difficileの感染検査が行なわれていないものの、潜在的な感染者が多く存在すると考えられている。

また、ウェルシュ菌も、ヒトや動物の腸内に生息する常在菌の一種である。ウェルシュ菌も、特に芽胞形成時に毒素を産生する。このため、肉を含む食材の再加熱が不十分な場合等に、大規模な食中毒の原因となることがある。

ここで、従来のC.difficile用の抗菌剤として、特許文献1を参照すると、胃または腸に1ppm以上のホップ抽出物またはホップ抽出物成分を運んでC.difficileの増殖を阻害することを特徴とする技術が開示されている(以下、従来技術1とする。)。
従来技術1のホップ抽出物によれば、ボツリヌス菌やC.difficileの増殖を阻害する抗菌剤を提供できる。

また、非特許文献1及び2を参照すると、抗菌活性を示す公知のラクトン類が記載されている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、抗菌剤、医薬、治療方法、抗菌剤として用いる方法、及び抗菌剤の製造方法に係り、特にクロストリジウム属細菌に選択性があるクロストリジウム属(Clostridium)細菌用の抗菌剤、医薬、治療方法、抗菌剤として用いる方法、及び抗菌剤の製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
3-アシル-4-ヒドロキシ-6-メチルピロン類で表される化合物を含むクロストリジウム属(Clostridium)細菌用の抗菌剤であって、
前記3-アシル-4-ヒドロキシ-6-メチルピロン類は、式
【化1】
 
(省略)
で表される(ただし、Rは、炭素数5~18の直鎖状アルキル基である)
ことを特徴とするクロストリジウム属細菌用の抗菌剤。

【請求項2】
 
3-アシルテトロン酸類で表される化合物を含むクロストリジウム属(Clostridium)細菌用の抗菌剤であって、
前記3-アシルテトロン酸類は、式
【化2】
 
(省略)
で表される(ただし、Rは、炭素数5~18の直鎖状アルキル基である)
ことを特徴とするクロストリジウム属細菌用の抗菌剤。

【請求項3】
 
3-アシル-4-ヒドロキシクマリン類で表される化合物を含むクロストリジウム属(Clostridium)細菌用の抗菌剤であって、
前記3-アシル-4-ヒドロキシクマリン類は、式
【化3】
 
(省略)
で表される(ただし、Rは、炭素数5~18の直鎖状アルキル基である)
ことを特徴とするクロストリジウム属細菌用の抗菌剤。

【請求項4】
 
請求項1に記載の3-アシル-4-ヒドロキシ-6-メチルピロン類で表される化合物、請求項2に記載の3-アシルテトロン酸類で表される化合物、及び請求項3に記載の3-アシル-4-ヒドロキシクマリン類で表される化合物において、
それぞれの前記式中のRにおける直鎖状アルキル基の炭素数は5~13以外のものを除く
ことを特徴とするクロストリジウム属細菌用の抗菌剤。

【請求項5】
 
請求項1に記載の3-アシル-4-ヒドロキシ-6-メチルピロン類で表される化合物、請求項2に記載の3-アシルテトロン酸類で表される化合物、及び請求項3に記載の3-アシル-4-ヒドロキシクマリン類で表される化合物において、
それぞれの前記式中のRにおける直鎖状アルキル基の炭素数は9~13以外のものを除く
ことを特徴とするクロストリジウム属細菌用の抗菌剤。

【請求項6】
 
前記クロストリジウム属は、クロストリディウム ディフィシル(Clostridium difficile)及び/又はウェルシュ菌(Clostridium perfringens)である
ことを特徴とする請求項1乃至5のいずれか1項に記載のクロストリジウム属細菌用の抗菌剤。

【請求項7】
 
請求項1乃至6のいずれか1項に記載の抗菌剤を用いた
ことを特徴とするクロストリジウム属細菌用の大腸炎治療用の組成物。

【請求項8】
 
請求項1に記載の3-アシル-4-ヒドロキシ-6-メチルピロン類で表される化合物、請求項2に記載の3-アシルテトロン酸類で表される化合物、及び/又は請求項3に記載の3-アシル-4-ヒドロキシクマリン類で表される化合物を投与する
ことを特徴とする非ヒト動物の大腸炎の治療方法。

【請求項9】
 
4-ヒドロキシ-6-メチルピロン、テトロン酸、及び/又は4-ヒドロキシクマリンの1種を基質とし、有機溶媒中、アミン塩基存在下において、酸クロリド又は酸無水物と前記基質とを反応させ、0~50℃で12~24時間撹拌し、3-アシル-4-ヒドロキシ-6-メチルピロン類、3-アシルテトロン酸類、及び/又は3-アシル-4-ヒドロキシクマリン類で表される化合物を合成するクロストリジウム属(Clostridium)細菌用の抗菌剤の製造方法であって、
前記3-アシル-4-ヒドロキシ-6-メチルピロン類は、式
【化1】
 
(省略)
で表され(ただし、Rは、炭素数5~18の直鎖状アルキル基である)、
前記3-アシルテトロン酸類は、式
【化2】
 
(省略)
で表され(ただし、Rは、炭素数5~18の直鎖状アルキル基である)、及び
前記3-アシル-4-ヒドロキシクマリン類は、式
【化3】
 
(省略)
で表される(ただし、Rは、炭素数5~18の直鎖状アルキル基である)
ことを特徴とするクロストリジウム属(Clostridium)細菌用の抗菌剤の製造方法。

【請求項10】
 
4-ヒドロキシ-6-メチルピロン、テトロン酸、及び/又は4-ヒドロキシクマリンを基質とし、有機溶媒中、縮合剤およびアミン塩基存在下において、カルボン酸と前記基質とを反応させ、0~50℃で12~24時間撹拌し、3-アシル-4-ヒドロキシ-6-メチルピロン類、3-アシルテトロン酸類、及び3-アシル-4-ヒドロキシクマリン類で表される化合物を合成するクロストリジウム属(Clostridium)細菌用の抗菌剤の製造方法であって、
前記3-アシル-4-ヒドロキシ-6-メチルピロン類は、式
【化1】
 
(省略)
で表され(ただし、Rは、炭素数5~18の直鎖状アルキル基である)、
前記3-アシルテトロン酸類は、式
【化2】
 
(省略)
で表され(ただし、Rは、炭素数5~18の直鎖状アルキル基である)、及び
前記3-アシル-4-ヒドロキシクマリン類は、式
【化3】
 
(省略)
で表される(ただし、Rは、炭素数5~18の直鎖状アルキル基である)
ことを特徴とするクロストリジウム属(Clostridium)細菌用の抗菌剤の製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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技術移転に関しては岡山TLOが窓口になります。


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