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INDOLEQUINOLINE DERIVATIVE, PROCESS FOR PRODUCTION OF THE SAME, AND ANTIMALARIAL AGENT AND ANTICANCER AGENT INCLUDING THE SAME

Patent code P130009342
File No. S2012-0073-N0
Posted date Jun 12, 2013
Application number P2012-136013
Publication number P2013-107869A
Patent number P6108696
Date of filing Jun 15, 2012
Date of publication of application Jun 6, 2013
Date of registration Mar 17, 2017
Priority data
  • P2011-237348 (Oct 28, 2011) JP
Inventor
  • (In Japanese)井口 勉
  • (In Japanese)イブラヒム エルタンタウイ エルサイエド
  • (In Japanese)佐々木 健二
  • (In Japanese)梅 振武
  • (In Japanese)王 力
  • (In Japanese)陸 文傑
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人岡山大学
Title INDOLEQUINOLINE DERIVATIVE, PROCESS FOR PRODUCTION OF THE SAME, AND ANTIMALARIAL AGENT AND ANTICANCER AGENT INCLUDING THE SAME
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound capable of becoming an effective component of an antimalarial agent with a high antimalarial activity and high safety (particularly effective also against chloroquine resistant malaria protozoa), and capable of becoming an effective component of an anticancer agent with high antitumor activity and low toxicity to normal cells.
SOLUTION: There is provided an indolequinoline derivative (A) shown by formula (A) or a pharmaceutically allowable salt thereof.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

マラリアは、プラスモジウム(Plasmodium)属に属する原虫の感染によって起こる伝染性疾患で、ハマダラ蚊を媒介として感染し、間欠的な熱発作、貧血、脾腫等の症状を示す。マラリアは、近年、自然や環境の変化に伴い猛威を振るい始めており、その推定感染患者数は年間3億~5億人、年間死亡者数は、150~300万人という世界的にも重要な疾病である。ヒトに感染するマラリア原虫の中で、アフリカ、アジア、ラテンアメリカの熱帯地域全体に分布する熱帯熱マラリア原虫(P. falciparum)が重篤な症状を示し、発症後1~2週間で脳症、腎症、溶血性貧血、肺水腫、心臓障害、重症腸炎などを伴って容易に重症マラリアに進展し、短期間内に多臓器不全を示し宿主を死に至らしめることが多い。

マラリア治療にはメフロキン、クロロキン、およびキニンが用いられるが、いずれも強い副作用が現れることがあり注意が必要である。また、これまで特効薬とされていたクロロキンやその他の汎用薬に対して抵抗性を有するマラリア原虫の出現は、熱帯性マラリア原虫感染の拡大の大きな理由となっており、マラリア撲滅は不可能になりつつある。例えば、クロロキン抵抗性の熱帯熱マラリア原虫は最初コロンビアとタイで出現し、拡大している。1984年には東アジアとオセアニア15カ国、南アメリカ15カ国、アフリカサハラ以南15カ国に拡大している。メフロキンは、マラリアの予防およびクロロキン耐性熱帯熱マラリアの治療に用いられるが、メフロキン耐性のマラリア原虫の拡大にともない、メフロキンの効果は減少していった(そのため、次に述べるアルテミシニンなどのほかの抗マラリア剤と併用することもある)。

【化1】
(省略)
アルテミシニン等のペルオキシ環状化合物もマラリアに有効であり、特に、キク科植物から単離されるトリオキサン構造を持つアルテミシニンが治療薬として使われていた。しかしながら、アルテミシニン等に対しても耐性を示すマラリア原虫がすでに現れており、新規なマラリア剤に対して次々に耐性を有するマラリア原虫が出現し、薬剤耐性マラリア原虫の拡散が化学療法の問題となっている。薬剤耐性マラリアに唯一有効な薬剤としてキニーネが存在するが、腎不全を引き起こす可能性が極めて高く、現在の医療水準から見てリスクの高い治療薬である。

【化2】
(省略)
その他、マラリア剤としては、例えば特許文献1に記載されたアニリン化合物、特許文献2に記載されたには置換ナフトキノン化合物や、特許文献3に記載されたクロロキンに金属錯体であるメタロセン、グルコース等の糖を共役させた化合物、特許文献4に記載された有機ペルオキシド化合物が知られている。

【化3】
(省略)
特許文献5には、癌症状を下げる効果のある医薬品とクロロキン、キニン、メフロキンとを併用すると、これらの抗マラリア剤に対するマラリア菌の抵抗性が低下することが記載されている。

さらに、西および中央アフリカに自生する植物Cryptolepis sanguinolenta (Lindl.)に含まれるアルカロイド(インドールキノリン)である、5-メチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリン(neocryptolepine)は、5-メチル-5H-インドロ[3,2-b]キノリン(cryptolepine)とともに、比較的単純な構造にもかかわらず、抗原虫活性、抗菌・抗真菌活性、抗マラリア活性などを示すことが知られている。

【化4】
(省略)
一方、癌も全世界的な疾患である。世界における癌による死亡割合は、2008年で循環器病、感染・寄生性疾患に次いで3位であるが、2015年には感染・寄生性疾患を抜いて2位になると予測されている。日本においても、癌は1981年に死因の1位になって以来、粗死亡率は更に増加しており、近年では全死亡数の3割を超えている。がんの主な種類は、肺、胃、肝臓、大腸、乳、子宮頚がんである。

癌の治療法としては化学療法、手術(外科的治療)、放射線治療、その他の癌治療等がある(これらを複合化した集合的治療もある)。癌治療のための新規医薬分子の開発は世界中で行われているが、集中的な開発努力にも拘らず悪性腫瘍の脅威は続き、いつまでも完治療法が出来ない病気として存在している。ある種類の癌に対しては現代の治療法でもその効果は驚くほど貧弱である。つまり、新規で選択的な抗がん剤を用いる新治療法が強く望まれる。我々の目指す抗がん治療法は増殖性を阻害し、正常細胞を傷つけることなく、がん細胞だけを死に導くことである。

抗がん剤としての用途を有する化合物は多数提案されているが、分子構造中に縮合環を有する化合物としては、たとえば以下のものが提案されている。
特許文献6には、下記式で表される縮合環式ヘテロ環誘導体(カルバゾール環を基本骨格とする誘導体)が抗腫瘍活性を有することが記載されている。

【化5】
(省略)
特許文献7には、下記式で表される化合物(インドリル-3-グリオキシル酸誘導体)、たとえばN-(ピリジン-4-イル)-[1-(4-フルオロベンジル)-インドールー3-イル]グリオキシルアミド(D24241)が抗腫瘍活性を有することが記載されている。

【化6】
(省略)
特許文献8では、下記式(R1またはR2 = -O-(CH2)n-O-Su, H or alkyl; Su = carbohydrate group; n = 2-6)で表される構造を有する、5,11-ジメチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリンおよび医薬品として許容できるその塩の抗がん活性が検討されている。たとえば、R1 = O-(CH2)5-O-2-deoxy-α-L-daunosaminyl, R2 = Hの化合物は、子宮頸癌細胞株に対してID50 = 1.46μg/mLの細胞毒性を示す。

【化7】
(省略)
また、非特許文献1では、6,11-ジメチル-6H-インドロ[2,3-b]キノリン骨格上の2、9位にN,N-ジアルキルアミノアルキルアミノ基を導入した化合物VIIと置換基を導入していないDiMIQ(VIII)とのヒト頸癌細胞株(KB cell)に対する抗腫瘍活性の比較が検討されている。

【化8】
(省略)
さらに、非特許文献2には、5-メチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリン構造に関して、適当な位置にアミノ基またはアミノアルキルアミノ基を導入すると、もとのneocryptolepine自体よりも、抗マラリア活性が約1,500倍活性化できることが示されている。

しかしながら、この5-メチル-5H-インドロ[2,3-b]キノリン母核について、がん治療のための新規医薬分子の開発において、置換基-活性-相関の系統的なアッセイは検討された例は殆どない。そこで、抗ガン活性剤となる新規なインドールキノリン誘導体の合成に着手した。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、インドールキノリン誘導体、該誘導体の製造方法および該誘導体を含有する抗マラリア剤および抗がん剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記の定義に従う式(A)、すなわち式(A112a)で表わされることを特徴とするインドールキノリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
【化1】
 
(省略)
式(A)中、
R1はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはニトロ基であり、nは0~4の整数であり、
R2は下記式(R2)で表される基であり:
【化2】
 
(省略)
式(R2)中、xは0であり、Z1、Z2、およびZ1とZ2の間の結合に係る一点鎖線は下記[R2-I]の通りである。
[R2-I]Z1およびZ2の一点鎖線による結合は存在せず、Z1は水素原子であり、Z2は下記式(Z2)で表される基である。
【化3】
 
(省略)
式(Z2)中、Z3は炭素原子数が1~12の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Z4は下記式(Z4)で表される基である。
【化4】
 
(省略)
式(Z4)中、Z5、Z6、およびZ5とZ6の間の結合に係る一点鎖線は下記[Z4-II]の通りである。
[Z4-II]Z5およびZ6は一点鎖線によって結合しており、それらが結合している窒素原子と一体となって、下記式(Z42)で表される、Z10を置換基として有する、5員環構造または6員環構造とZ9の6員環構造とからなる縮合環構造を形成する原子群を表す。
【化5】
 
(省略)
式(Z42)中、Z9は下記式(Z92)で表わされる二価の基であり、Z10は置換基を有していてもよいアリール基である。
【化6】
 
(省略)
式(Z92)中、R92はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはニトロ基であり、qは0~4の整数である。
R3はハロゲン原子、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基であり、mは0~4の整数であり、
R4、R5、破線(i)および破線(ii)は下記[R4-I]の通りである。
[R4-I]R4は存在せず、R5はアルキル基であり、破線(i)は二重結合であり、破線(ii)は単結合である。
【化7】
 
(省略)
式(A112a)中、R1、nR3、mおよびR5はそれぞれ前記式(A)におけるR1、n、R3、mおよびR5と同義であり、Z3は前記式(Z2)におけるZ3と同義であり、Z9およびZ10それぞれ前記式(Z42におけるZ9およびZ10と同義である。

【請求項2】
 
前記Z10が置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項1に記載のインドールキノリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩。

【請求項3】
 
下記の定義に従う式(A)すなわち式(A112a)で表わされるインドールキノリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩の製造方法であって、下記工程[1]および工程[2]を含むことを特徴とする製造方法。
【化8】
 
(省略)
式(A)中、
R1はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基またはニトロ基であり、nは0~4の整数であり、
R2は下記式(R2)で表される基であり:
【化9】
 
(省略)
式(R2)中、xは0であり、Z1、Z2、およびZ1とZ2の間の結合に係る一点鎖線は下記[R2-I]の通りである。
[R2-I]Z1およびZ2の一点鎖線による結合は存在せず、Z1は水素原子であり、Z2は下記式(Z2)で表される基である。
【化10】
 
(省略)
式(Z2)中、Z3は炭素原子数が1~12の直鎖状または分岐鎖状のアルキレン基であり、Z4は下記式(Z4)で表される基である。
【化11】
 
(省略)
式(Z4)中、Z5、Z6、およびZ5とZ6の間の結合に係る一点鎖線は下記[Z4-II]の通りである。
[Z4-II]Z5およびZ6は一点鎖線によって結合しており、それらが結合している窒素原子と一体となって、下記式(Z42)で表される、Z10を置換基として有する、5員環構造または6員環構造とZ9の6員環構造とからなる縮合環構造を形成する原子群を表す。
【化12】
 
(省略)
式(Z42)中、Z9は下記式(Z92)で表わされる二価の基であり、Z10は置換基を有していてもよいアリール基である。
【化13】
 
(省略)
式(Z92)中、R92はハロゲン原子、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、またはニトロ基であり、qは0~4の整数である。
R3はハロゲン原子、カルボキシ基、またはアルコキシカルボニル基であり、mは0~4の整数であり、
R4、R5、破線(i)および破線(ii)は下記[R4-I]の通りである。
[R4-I]R4は存在せず、R5はアルキル基であり、破線(i)は二重結合であり、破線(ii)は単結合である。
【化14】
 
(省略)
式(A112a)中、R1、nR3、mおよびR5はそれぞれ前記式(A)におけるR1、n、R3、mおよびR5と同義であり、Z3は前記式(Z2)におけるZ3と同義であり、Z9およびZ10それぞれ前記式(Z42におけるZ9およびZ10と同義である。
工程[1]
下記式(A0a)で表されるインドールキノリン母核構造を有する化合物と、下記式(r21)で表されるアミン化合物とを反応させて、下記式(A10a)で表される化合物を得る工程。
【化15】
 
(省略)
式(A0a)中、R1、n、R3、mおよびR5それぞれ前記式(A)におけるR1、n、R3、mおよびR5と同義であり、Xはハロゲン原子または低級アシロキシ基である。
【化16】
 
(省略)
式(r21)中、Z3は前記式(Z2)におけるZ3と同義である。
【化17】
 
(省略)
式(A10a)中、R1、n、R3、mおよびR5はそれぞれ前記式(AにおけるR1、n、R3、mおよびR5と同義であり、Z3は前記式(Z2)におけるZ3と同義である。
工程[2]
前記工程[1]で得られた化合物(A10a)と、当該化合物(A10a)の末端のアミノ基と反応しうる化合物(z4)とを反応させて、前記化合物(A112a)を得る工程であって、前記化合物(z4)として、下記式(z92)で表される化合物と、下記式(z10)で表される化合物とを用いる工程。
【化18】
 
(省略)
式(z92)中、R92およびqはそれぞれ前記式(Z92)におけるR92およびqと同義である。
【化19】
 
(省略)
式(z10)中、Z10は前記式(Z42)におけるZ10と同義である。

【請求項4】
 
前記Z10が置換基を有していてもよいフェニル基である、請求項3に記載の製造方法。

【請求項5】
 
請求項1または2に記載のインドールキノリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする抗マラリア剤。

【請求項6】
 
請求項1または2に記載のインドールキノリン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含むことを特徴とする抗がん剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
(In Japanese)特許内容に関しての問い合せ窓口は岡山大学連携機構知的財産部門です。
技術移転に関しては岡山TLOが窓口になります。


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