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(In Japanese)TGF-βシグナル伝達阻害剤 foreign

Patent code P130009565
File No. 2789
Posted date Jul 10, 2013
Application number P2012-500649
Patent number P5846527
Date of filing Feb 17, 2011
Date of registration Dec 4, 2015
International application number JP2011053428
International publication number WO2011102436
Date of international filing Feb 17, 2011
Date of international publication Aug 25, 2011
Priority data
  • P2010-032810 (Feb 17, 2010) JP
Inventor
  • (In Japanese)掛谷 秀昭
  • (In Japanese)服部 明
  • (In Japanese)高須 康明
  • (In Japanese)藤井 信孝
  • (In Japanese)大石 真也
  • (In Japanese)小嶋 聡一
  • (In Japanese)原 詳子
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
Title (In Japanese)TGF-βシグナル伝達阻害剤 foreign
Abstract (In Japanese)本発明は、下記式(I)で表される化合物又はその生理的に許容される塩、及びTGF-β関連疾患の予防又は治療におけるその使用を提供する:
(式省略)
〔式中、
Yは、水素原子等であり;
R2は、
(式省略)
等であり;
R3は、-NR8-R9-等であり;
R4、R5、R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子等であり;且つ
Xは、
(式省略)
等である。〕
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

Transforming Growth Factor (TGF)-βは、細胞の増殖促進又はその抑制や、細胞分化、発生等の様々な生理現象に関与するサイトカインである。また、病理学的には、癌、肝硬変、腎不全(糸球体腎炎)、動脈硬化や関節リウマチなど、臓器の線維化が深くかかわる疾患の発症原因となり得ることが知られている(非特許文献1)。

構成アミノ酸上の相同性が認められることから、TGF-βは、骨形成因子、アクチビン等とともにTGF-βスーパーファミリーを形成している。TGF-βスーパーファミリーのメンバーは、いずれも前駆体として合成された後、プレ体、続いてプロ体配列がタンパク質分解酵素によって除去されることで、約12kDaの分子量を有する成熟タンパク質として生成される。このモノマーが2つ、ジスルフィド架橋により共有結合することで、分子量約25kDaのダイマーが生成される(非特許文献2)。

ヒトTGF-βには3種のアイソフォーム(TGF-β1、TGF-β2及びTGF-β3)が存在し、組織特異的に発現している(非特許文献2)。各TGF-βアイソフォームのシグナルは、情報伝達経路を介して伝達され、それぞれの生理作用を発揮する。すなわち、TGF-βが受容体型セリン/スレオニンリン酸化酵素であるII型TGF-β受容体に結合すると、2分子のII型受容体と、2分子のI型TGF-β受容体/Alk-5からなる受容体複合体が形成された後、II型受容体がI型TGF-β受容体/Alk-5のセリン残基をリン酸化してそれを活性化する。I型TGF-β受容体/Alk-5もII型受容体と同様にセリン/スレオニンリン酸化酵素であり、活性化されたI型受容体/Alk-5は、細胞質に存在する転写因子であるSmad2もしくはSmad3のセリン残基のリン酸化を行う。リン酸化されたSmad2やSmad3は、細胞質においてSmad4と複合体を形成し、その後、核へと移行し、標的遺伝子であり線維化とのかかわりの深いコラーゲン遺伝子のプロモーター領域に存在するCAGAboxと呼ばれる標的配列に結合し、コアクチベーターとともに標的遺伝子の転写発現を誘導する(非特許文献1、3、4)。

TGF-βの作用によって引き起こされる病態を改善するための方策として、TGF-βと受容体との結合を、中和抗体、可溶性受容体や低分子化合物により阻害したり、TGF-βとの結合によって引き起こされる受容体のリン酸化酵素活性を低分子化合物で阻害するなどが試みられているが、新規なTGF-βシグナル伝達阻害剤の開発が希求されている(非特許文献5)。

一方、非特許文献6には、secreted Frezzled-Related Protein I (sFRP-1)を阻害し、Wntシグナリングを調節する、N置換ピペリジニル-ジフェニルスルホニル-スルホンアミド類が開示されている(非特許文献6)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、TGF-βシグナル伝達を阻害する新規化合物及びその用途に関するものである。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(I)で表される化合物又はその生理的に許容される塩:
【化1】
 
(省略)
〔式中、
Yは
【化2】
 
(省略)
であり(ここで、R1は、置換されていてもよいC1-6アルキルである);
R2は、
【化3】
 
(省略)
であり;
R3は、-NR8-R9-又は結合手であり(ここで、R8は、水素原子又はC1-6アルキルであり、R9は、C1-6アルキレンである);
R3が-NR8-R9-であるとき、R2は、
【化4】
 
(省略)
であり、R3が結合手であるとき、R2は、
【化5】
 
(省略)
であり;
R4、R5、R6及びR7は、同一又は異なって、それぞれ、水素原子又はC1-6アルキルであり;且つ
Xは、
【化6】
 
(省略)
である(ここで、R10は、水素原子又はC1-6アルキルであり;
R11は、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいC1-6アルキル又は水素原子であるか、或いは
R10とR11はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基を形成する)。〕

【請求項2】
 
R11が下記式で表される基である、請求項1記載の化合物またはその生理的に許容される塩:
【化7】
 
(省略)
〔式中、
R12は、水素原子、フリル又はチエニルであり;且つ
R13は、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいC1-6アルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいC1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C6-10アロイル又はN3である。〕

【請求項3】
 
R13が、C1-6アルキル又はC1-6アルカノイルでモノ又はジ置換されていてもよいアミノ基、或いは置換されていてもよい5~7員の環状アミノ基である、請求項2記載の化合物またはその生理的に許容される塩。

【請求項4】
 
4-[3-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンゼンスルホニル]ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンゼンスルホニルアミノ]-メチル}-ピペリジン-1-カルボン酸 ベンジルエステル、
4-({メチル-[3-(メチル-p-トリルスルファモイル)ベンゼンスルホニル]アミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-[({3-[(4-tert-ブチルフェニル)メチルスルファモイル]ベンゼンスルホニル}メチルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-tert-ブチルフェニルスルファモイル)-2,4,5,6-テトラメチルベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(ピペリジン-1-スルホニル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-[(3-ジエチルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(モルホリン-4-スルホニル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-[(3-スルファモイルベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-(ベンゼンスルホニルアミノメチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(シクロヘキシルメチルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-[(3-フェニルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-メトキシフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(3-メトキシフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(2-メトキシフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-トリフルオロメチルフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(2-アセチルアミノフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-[(3-p-トリルスルファモイルベンゼンスルホニルアミノ)メチル]ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-tert-ブチルフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-ジエチルアミノフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-ジメチルアミノフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-モルホリン-4-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-アセチルフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-({3-[4-(1-ヒドロキシエチル)フェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-ヒドロキシフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-オキサニルメトキシフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-アジドフェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-(4-{3-[(1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン-4-イルメチル)スルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-({3-[4-(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)フェニルスルファモイル]ベンゼンスルホニルアミノ}メチル)ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(3-フラン-2-イル-4-ピペリジン-1-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、
4-{[3-(3-チオフェン-2-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル、または
その生理的に許容される塩。

【請求項5】
 
4-{[3-(4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}ピペリジン、
4-{[3-(4-ジメチルアミノ-3-フラン-2-イル-フェニルスルファモイル)ベンゼンスルホニルアミノ]メチル}-1-ブチリル-ピペリジン、または
その生理的に許容される塩。

【請求項6】
 
請求項1~5のいずれか1項記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、医薬組成物。

【請求項7】
 
請求項1~5のいずれか1項記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、TGF-βシグナル伝達阻害剤。

【請求項8】
 
請求項1~5のいずれか1項記載の化合物又はその生理的に許容される塩を含有する、TGF-β関連疾患の予防又は治療剤。

【請求項9】
 
TGF-β関連疾患が組織の線維化を伴う硬化性疾患又は癌である、請求項8記載の予防又は治療剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2012500649thum.jpg
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