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PROTEIN FOR DDS CAPSULE, MEDICINE USING THE SAME, AND METHOD FOR CONTROLLING THE SAME

Patent code P130009931
File No. S2012-0420-N0
Posted date Sep 27, 2013
Application number P2012-027389
Publication number P2013-162760A
Patent number P5892648
Date of filing Feb 10, 2012
Date of publication of application Aug 22, 2013
Date of registration Mar 4, 2016
Inventor
  • (In Japanese)乾 隆
Applicant
  • (In Japanese)公立大学法人大阪
Title PROTEIN FOR DDS CAPSULE, MEDICINE USING THE SAME, AND METHOD FOR CONTROLLING THE SAME
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To solve a problem that, though a lipocalin family has a pocket with a barrel structure, in other words, a cup-like shape, and can store a hardly water-soluble medicine in the same, in addition, a plurality of molecule units can be stored depending on the medicine, the pocket formed in the barrel structure has always opening, therefore, there is a risk of dropping the medicine already having been included during conveyance.
SOLUTION: In using a lipocalin family as a capsule for a DDS, a pocket opening is brought to be capable of being closed with a disulfide crosslinking (S-S bond) after storing a medicine in the pocket formed in a barrel structure. To be concrete, enzyme activity of a lipocalin type prostaglandin D synthetase is deactivated and each of tryptophan residues at 34th and 92th positions from an N-terminal is substituted with a cysteine residue.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

ゲノム創薬研究により発見された標的受容体へ作用する医薬候補化合物は、総じて分子量が大きく、水に対する溶解度が低い。また、現在使用されている薬剤の中にも疎水性が高く、難水溶性であるものが少なくない。化学修飾法により水溶性は高められるが、薬剤活性が減じられる場合が多い。薬剤活性の高い難水溶性薬剤を効率的に疾患部に輸送できれば、難水溶性薬剤の臨床応用例を拡大し、製薬企業で困難を極めていた薬剤溶解度に対する問題を解決することができる。

この課題に対して技術面で鍵を握っているのが、難水溶性薬剤を可溶化し標的まで輸送するとともに、その薬剤を細胞内で効率的に機能発現させることのできるドラッグ・デリバリー・システム(DDS)の開発である。

このようなDDSのアイデアはすでに開示されているものがある。特許文献1では、標的結合成分と腔形成成分と薬理学的化合物を含む複合体であって、薬理学的化合物が腔形成成分の腔中に存在する複合体が開示されている。ここで開示されている複合体の使い方は、対象が発現するレセプター等の標的に対して、特異的に結合する腔を有するたんぱく質(特にNGFファミリーやインターロイキン、GM-CSF、EGF、FGF、バルナーゼ、T4リゾチーム、TGFb、IgG等)を選定し、その腔中に対象に対して薬剤効果を有する薬剤の中から実際に吸蔵させることのできる薬剤を選択する。

しかしながら、特許文献1では、神経芽細胞腫を対象とし、対象が過剰に発現する標的をtrkAレセプターとし、標的結合成分と腔形成成分を有するたんぱく質としてNGFを示してあるものの、それ以上の具体的な開示がなく、NGFに何をどのように吸蔵させるのかという点については、概念が示されているに過ぎない。

これに対して特許文献2は、生体産生物であるリポカリンファミリーが難水性薬物を溶解させDDSとして利用できることを示している。このようなリポカリンファミリーは、生体産物質であるため、毒性や拒絶反応(アレルギー反応等)といった点に対する課題がない。したがって、DDSに要求される安全性を容易にクリアすることができる。

また、特許文献3は、さらに、リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素のN末端若しくはC末端に標的への結合部分を連結した蛋白質を提供している。これによって、標的に対する結合特異性を付与することができるため、さらにDDSへの応用が好適なものとなった。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、難水溶性の薬剤を、目的となる生体内の場所や部位、細胞に選択的に運搬する薬剤運搬体に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
ヒト-リポカリン型プロスタグランジンD合成酵素の活性中心のシステインをアラニン
に置換し酵素活性を失活させ、N末端にGSを結合させたミュータントのN末端から34
番目と92番目のトリプトファンをシステインに置き換えたことを特徴とするDDSカプ
セル用タンパク質。

【請求項2】
 
前記ミュータントのN末端から数えて2番目と3番目のアミノ酸の間にNGRを挿入し、かつC末端にNGRを結合させたことを特徴とする請求項1に記載されたDDSカプセル用タンパク質。

【請求項3】
 
配列1に示すDDSカプセル用タンパク質。

【請求項4】
 
配列3に示すDDSカプセル用タンパク質。

【請求項5】
 
請求項1乃至4のいずれかのDDSカプセル用タンパク質と、前記DDSカプセル用タンパク質中に組み込まれた薬成分からなる薬剤。

【請求項6】
 
前記薬剤は凍結乾燥された請求項5に記載された薬剤。

【請求項7】
 
配列1のアミノ酸配列からなるタンパク質を合成する工程と、
前記タンパク質を還元溶液中で薬成分と混合する工程と、前記還元溶液を酸化する工程と、を含む薬剤の調製方法。

【請求項8】
 
前記酸化された還元溶液を凍結乾燥する工程をさらに含む請求項7に記載された薬剤の調製方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2012027389thum.jpg
State of application right Registered
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