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SCREENING METHOD FOR PREVENTING CANCER OR MATERIAL FOR TREATMENT

Patent code P130009953
File No. 2012-034
Posted date Oct 2, 2013
Application number P2013-030503
Publication number P2014-158440A
Patent number P6218210
Date of filing Feb 20, 2013
Date of publication of application Sep 4, 2014
Date of registration Oct 6, 2017
Inventor
  • (In Japanese)大島 正伸
  • (In Japanese)石川 智夫
  • (In Japanese)大島 浩子
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人金沢大学
Title SCREENING METHOD FOR PREVENTING CANCER OR MATERIAL FOR TREATMENT
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel screening method for anticancer agents by elucidating a role of TNF-α in oncogenesis.
SOLUTION: Gna14 gene and Noxo1 gene, oncogenesis promoters which serve as novel targets for preventive and therapeutic agents of cancer, are found out by elucidating a role of TNF-α in oncogenesis. And provided is a screening method which comprises a step of selecting a material which suppresses expressions of these genes. The material selected with the screening method of the invention can inhibit an expression and maintenance of a tumor by suppressing expressions of Noxo1 gene and Gna14 gene and canceling maintenance of undifferentiated condition in cells.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

(胃がん)

胃がんは、世界中の悪性腫瘍の中で4番目に多いがんであり、2番目の主要な死因である。ヘリコバクターピロリ感染は、胃悪性腫瘍の前兆となる可能性がある慢性胃炎を誘発する。ヘリコバクターピロリ由来毒性因子は胃腫瘍形成に関与するが、ヘリコバクターピロリ感染に対する炎症反応も胃がん発生に重要である。例えば、炎症誘発性サイトカイン遺伝子、IL-1β、IL-1受容体の内在性アンタゴニストをコードするIL-1RN、および腫瘍壊死因子(TNF)-αにおける遺伝子多型は、胃がんのリスクの増加に関連する。

さらに、IL-1β、IL-1RN、TNF-αおよびIL-10における特定の多型の組み合わせは、胃がんについてのオッズ比を27倍に増加させるが、このことは、胃腫瘍形成におけるこれらのサイトカインの重要な役割を示している。胃内でIL-1βを発現するトランスジェニックマウスは胃炎関連胃がんを発症したが、このことは、IL-1βが胃腫瘍形成を誘発する可能性があることを示している。一方、胃腫瘍形成におけるTNF-αの役割は、遺伝子モデル系を用いてまだ完全には検討されていない。

(TNF-α)

以前からの報告により、TNF-αが、様々な器官におけるがん発生における重要なサイトカインであることが示されている。TNF-α産生は予後不良に関連し、一部の進行がん患者においてTNF-αの血漿濃度が増加する(非特許文献1)。マウスの遺伝子研究では、肝臓、皮膚および大腸におけるがん発生におけるTNF-αまたはTNFR1受容体シグナリングの役割が示されている(非特許文献2,3,4)。

さらに、TNF-αは、IL-6およびCXCL12を有する卵巣がん細胞内において腫瘍促進サイトカイン/ケモカインシグナリングネットワークを生成し、それは腹膜播種に重要である(非特許文献5)。これらの結果は、炎症性微小環境におけるTNF-αががん発生において主要な役割を果たすことを示す。

(胃腫瘍形成におけるTNF-αの役割)

本発明者等は、Ganマウスを用いて胃腫瘍形成におけるTNF-αの役割を検討した。Ganマウスは、標準的なWntシグナリングおよびCOX-2/PGE2経路の両方の活性化を誘発する、腺胃内でそれぞれWnt1、COX-2およびmPGES-1をコードするWnt1、Ptgs2およびPtgesの同時発現によって引き起こされる腺型胃腫瘍を発症する(非特許文献6,7)。Wntシグナリング活性化は、ヒト胃がん発生の主要原因の1つである(非特許文献7,8)。COX-2/PGE2経路は、胃がんを含む広範囲にわたるがんにおいて誘発され、COX-2/PGE2経路に関連した炎症反応は、腫瘍発生にとって重要である(非特許文献9)。

さらに、ヘリコバクターピロリ感染関連前悪性および悪性胃がん組織においてCOX-2が発現し、そのレベルはヘリコバクターピロリの根絶によって低下するが(非特許文献10,11)、このことは、ヘリコバクターピロリ感染がCOX-2/PGE2経路誘発の原因の1つであることを示している。従って、Ganマウスは、ヒト胃がんと同様の分子メカニズムおよび宿主反応によって引き起こされる胃腫瘍を発症する。さらに、Ganマウス腫瘍の遺伝子発現プロファイルは、ヒトintestinal型胃がんと同様である(非特許文献12)。

(Noxo1)

Noxo1は、NOXのサイトゾル調節サブユニットの成分であるNADPHオキシダーゼ(NOX)組織化タンパク質1をコードし、触媒アイソフォームNOX1に関連する(非特許文献13)。NOX1は、活性酸素種産生酵素であり、レドックス感受性シグナリング経路を調節するNOXファミリーメンバーの内の1つである。

(Gna14)

Gna14については、ほとんど知られていない。Gna14は、グアニンヌクレオチド結合タンパク質サブユニットアルファ14(Gα14)(Gタンパク質のGqαサブファミリーのメンバー)をコードする(非特許文献14)。Gα14は、NF-κB経路を活性化するソマトスタチン2型受容体およびケモカイン受容体CCR1を含む様々なGタンパク質共役型受容体(GPCR)によって用いられる(非特許文献15、16)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、がんの予防用または治療用物質のスクリーニング方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
TNF-αをコードする遺伝子若しくはTNFR1をコードする遺伝子の発現、または、TNF-α若しくはTNFR1の機能を抑制することにより、増殖が抑制される胃がん細胞における、Gna14遺伝子の発現若しくはGna14遺伝子にコードされるタンパク質の機能を抑制する被検物質、および/または、Noxo1遺伝子の発現若しくはNoxo1遺伝子にコードされるタンパク質の機能を抑制する被検物質を選択する工程を含む、がんの予防用または治療用物質のスクリーニング方法。

【請求項2】
 
前記胃がん細胞は、WntシグナリングおよびCOX-2/PGE2経路の両方が活性化している細胞である、請求項1に記載のスクリーニング方法。

【請求項3】
 
前記胃がん細胞は、未分化状態である、請求項1または2に記載のスクリーニング方法。

【請求項4】
 
1)TNF-αをコードする遺伝子若しくはTNFR1をコードする遺伝子の発現、または、TNF-α若しくはTNFR1の機能を抑制することにより、増殖が抑制される胃がん細胞と被験物質を接触させる工程;
2)前記胃がん細胞のNoxo1遺伝子および/またはGna14遺伝子の発現量を測定する工程、または、前記胃がん細胞のNoxo1および/またはGna14の発現量を測定する工程;
3)該発現量を被験物質と接触のない対照群の発現量または予め設定された基準発現量と比較する工程
を含む、請求項1~3のいずれか一項に記載のスクリーニング方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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