新規ＰＩポリアミド

• 大日方 大亮
• 高橋 悟
• 藤原 恭子
• 井上 聡
• 高山 賢一

• 学校法人日本大学

ステロイドホルモンのひとつであるアンドロゲンと、この受容体であるアンドロゲンレセプター（Ａｎｄｒｏｇｅｎ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＡＲ、以下、ＡＲと示す場合がある）は、前立腺細胞において、その増殖、さらには癌化に密接に関与していることが知られている。

そこで、前立腺癌の治療法のひとつとして、ＡＲの作用を抑制することにより、前立腺癌の進行を抑制させるアンドロゲン除去療法が行われてきた。しかし、治療が進むに従って、癌化した前立腺細胞の形質が変化するため効果がなくなり、その後の治療が困難であるという問題があった。

また、ＡＲを発現している前立腺癌細胞が、アンドロゲン応答遺伝子の発現を亢進していることから、アンドロゲン応答遺伝子に対し干渉性ＲＮＡやアンチセンス核酸を投与して、これらの遺伝子の発現を不安定化することによって前立腺癌を治療する方法や、癌化した細胞に細胞毒性遺伝子産物をコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターを投与することによって前立腺癌を治療する方法等も開示されている（特許文献１～４）。

しかし、干渉性ＲＮＡやアンチセンス核酸は生体内で分解され易いため安定性が低く、生体内において細胞毒性遺伝子産物を発現させる方法も必ずしも安全とはいえないため、これらの治療方法は前立腺癌の治療において十分な方法とはいえなかった。

そこで、本発明者らは、前立腺癌の治療に有効であり、かつ、安定で安全な物質を得るために、ＤＮＡに配列特異的に結合し、生体内での安定性が高く、組織、細胞への移行性が高いＰＩポリアミドに着目した（非特許文献１）。ＰＩポリアミドは、芳香族アミノ酸であるＮ－ｍｅｔｈｙｌｐｙｒｒｏｌｅ（Ｎ－メチルピロール、以下、Ｐｙと示す場合がある）、Ｎ－ｍｅｔｈｙｌｉｍｉｄａｚｏｌｅ（Ｎ－メチルイミダゾール、以下、Ｉｍと示す場合がある）で構成される物質である。

本発明者らは、アンドロゲン応答遺伝子であるＴＭＰＰＲ２と、転写制御因子であるＥＴＳ ｆａｍｉｌｙのＥＧＲ遺伝子との融合遺伝子の発現を抑制するＰＩポリアミドを開発した（特願２０１２－１０６３８２）。本発明者らが開発したこのＰＩポリアミドは、ＴＭＰＲＳＳ２遺伝子とＥＲＧ遺伝子との融合遺伝子の発現を抑制し、この融合遺伝子の発現に伴って起こるＥＺＨ２遺伝子の発現も抑制できるＰＩポリアミドであることから、前立腺癌の予防、治療等に有用なものであった。

さらに、本発明者らは、網羅的な前立腺癌の予防、治療等を可能とすることを目的として、本発明においてアンドロゲン応答遺伝子の一つであるＡＣＳＬ３遺伝子に対し、有用なＰＩポリアミドの開発を試みた。ＡＣＳＬ３遺伝子は、長鎖脂肪酸の代謝に関連するアンドロゲン応答遺伝子で、前立腺癌に高発現することが知られているが、本発明者らは、さらに前立腺癌細胞の増殖と遊走能を亢進させることを見出している。

本発明者らは、ＡＣＳＬ３遺伝子の転写開始点上流６３Ｋｂに転写調節領域（ＡＲ応答領域）が存在し、ＡＲが遺伝子に結合する部位（ＡＲ応答配列、以下、ＡＲＥと示す場合がある）の近傍に転写因子としてＯｃｔ１遺伝子結合配列およびＧＡＴＡ遺伝子結合配列が存在していることを見出した。そして、このＯｃｔ１遺伝子結合配列がＡＲの転写活性を正に亢進させる、前立腺癌の予後不良因子であることを見出した（非特許文献２）。

そこで、本発明において、このＯｃｔ１遺伝子結合配列に特異的に結合するＰＩポリアミドを開発し、ＡＣＳＬ３遺伝子の発現を抑制することにより、前立腺癌の予防、治療等に有用なＰＩポリアミドの開発を試みた。

本発明は、新規のピロール－イミダゾール ポリアミド（以下、ＰＩポリアミドと示す場合がある）に関する。さらに詳しくは、アンドロゲン応答遺伝子であるＡＣＳＬ３遺伝子の転写調節領域（ＡＲ応答領域）を認識して結合することにより、この遺伝子の発現を抑制する新規のＰＩポリアミドに関する。

• C07D 403/14      ３個以上の複素環を含有するもの
• A61K  31/4178    縮合することなく，さらに複素環を含有するもの，例．ピロカルピン，ニトロフラントイン
• A61P  43/00      グループＡ６１Ｐ１／００～Ａ６１Ｐ４１／００に展開されていない特殊な目的の医薬
• A61P  35/00      抗腫瘍剤
• A61P  13/08      前立腺疾患のためのもの
• C12N  15/09      組換えＤＮＡ技術

• 4B024AA01 医薬（治療、予防）
• 4B024CA02 構造遺伝子
• 4C063AA05 ４以上
• 4C063BB09 異種原子がＮのみ（図面）
• 4C063CC25 イミダゾール環（図面）
• 4C063DD04 Ｎ１個の非縮合不飽和５員環（図面）
• 4C063EE10 その他
• 4C086AA01 医薬用途発明（クレーム中記載）
• 4C086AA02 医薬用途，薬理機作試験実施データあり
• 4C086AA03 化学物質発明（クレーム中記載）
• 4C086FA03 窒素を含む重合体
• 4C086MA01 クレームに記載の配合成分が１成分のもの
• 4C086MA04 クレーム中記載成分が薬効成分のみ
• 4C086NA14 新薬効の発現
• 4C086ZA81 泌尿生殖器官・肛門用薬
• 4C086ZB26 腫瘍用薬
• 4J001DA01 ポリアミド
• 4J001DB04 ランダム
• 4J001EA01 低分子化合物（繰返し単位無し）
• 4J001EA12 アミノカルボン酸
• 4J001EA14 Ｃ＝３－２０
• 4J001FA08 ４種類以上使用