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(In Japanese)正常眼圧緑内障モデル非ヒト哺乳動物 foreign

Patent code P140011066
File No. P11-014R
Posted date Oct 30, 2014
Application number P2013-504766
Patent number P5938731
Date of filing Mar 15, 2012
Date of registration May 27, 2016
International application number JP2012056627
International publication number WO2012124752
Date of international filing Mar 15, 2012
Date of international publication Sep 20, 2012
Priority data
  • P2011-057926 (Mar 16, 2011) JP
Inventor
  • (In Japanese)柏木 賢治
  • (In Japanese)加藤 梧郎
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人山梨大学
Title (In Japanese)正常眼圧緑内障モデル非ヒト哺乳動物 foreign
Abstract (In Japanese)本発明はc-Srcタンパク質のCdk5リン酸化部位であるSerをAsp又はGluに置換する変異をSrc遺伝子に導入した遺伝子改変非ヒト哺乳動物を提供する。これにより、正常眼圧緑内障モデルとして使用し得る新たな非ヒト哺乳動物などが提供される。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

緑内障は、何らかの原因で視神経が損傷し、視野に欠損を生じる進行性の疾患であり、そのまま放置しておくと、最終的には失明にいたる可能性が高い。

緑内障の1つである高眼圧緑内障は、前房中の房水の排泄が悪くなり眼圧(眼球内の水圧)が上昇することにより視神経が圧迫されて委縮し、そのため視機能が障害を受け、視野が狭くなる疾患である。

正常眼圧緑内障は、その有病率の高さから、最近特に注目されている疾患である。日本人の緑内障患者は約400万人おり、そのうちの約3分の2が正常眼圧緑内障患者である。正常眼圧緑内障は、眼圧が正常(ヒトでは通常10~21mmHg)であるにもかかわらず、高眼圧緑内障と同様の所見(視神経の委縮及び視野欠損)を呈する病態であり、具体的には、(a)神経の炎症をともなわないこと、(b)障害部が網膜神経節細胞(RGC: retinal ganglion cell)に限定的であること、(c)経時的に神経障害が進行すること、(d)視神経乳頭部に特徴的な所見(陥凹)を有すること、(e)眼圧は正常のまま維持されること、などの特徴を示す。正常眼圧緑内障は、進行が緩やかで自覚症状も少ないため、早期発見が難しく、また現在のところ、更に眼圧を下げること以外、決めてとなる治療法がない。

正常眼圧緑内障モデル非ヒト哺乳動物が得られれば、正常眼圧緑内障の治療に有効な治療薬の開発のために、その治療方法の確立のために、そしてまた該疾患の原因や発生機序の解明のために、極めて有益であると期待される。

ここで、正常眼圧緑内障モデルマウスとして、房水の排出路をレーザーで焼灼したもの(非特許文献1)、前房中にビーズを入れたもの(非特許文献2)、房水の排出静脈を凝固させたもの(非特許文献3)、などが知られている。しかしながら、いずれのモデルも、眼圧の調整が困難であること、炎症を伴う場合があること、発生機序に矛盾があること、などの問題があった。

また、GLAST遺伝子を欠損させた正常眼圧緑内障モデルマウスも知られている(非特許文献4、特許文献1)。GLASTは、神経情報伝達物質である代謝型グルタミン酸の回収機構として知られているトランスポーターである。

正常眼圧緑内障モデルマウスとしては、症状の進行が緩やかであることなどを含め、実際のヒト正常眼圧緑内障と同様の発症メカニズムで同様の症状のものが求められている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、正常眼圧緑内障モデル非ヒト哺乳動物などに関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
c-Srcタンパク質のCdk5リン酸化部位であるSerをAsp又はGluに置換する変異をSrc遺伝子に導入した遺伝子改変非ヒト哺乳動物の正常眼圧緑内障モデル又は網膜神経障害モデルとしての使用

【請求項2】
 
前記Serが、c-Srcタンパク質のN末端から74番目のアミノ酸残基である、請求項1記載の使用

【請求項3】
 
前記SerがAspと置換された、請求項1又は2記載の使用

【請求項4】
 
前記非ヒト哺乳動物が、変異型Src遺伝子をホモ接合で有する、請求項1~3のいずれか1項記載の使用

【請求項5】
 
前記非ヒト哺乳動物が次の条件:
1)その眼圧が正常範囲にあり、かつ
2)その網膜神経節の細胞数が、野生型非ヒト哺乳動物に比べて減少している、
を満たしている、請求項1~4のいずれか1項記載の使用

【請求項6】
 
前記非ヒト哺乳動物がマウスである、請求項1~5のいずれか1項記載の使用

【請求項7】
 
前記非ヒト哺乳動物が正常眼圧緑内障モデルとして用いられる、請求項1~6のいずれか1項記載の使用

【請求項8】
 
c-Srcタンパク質のCdk5リン酸化部位であるSerをAsp又はGluに置換する変異をSrc遺伝子に導入した遺伝子改変非ヒト哺乳動物を用いた、正常眼圧緑内障の予防及び/又は治療剤のスクリーニング方法。

【請求項9】
 
前記Serが、c-Srcタンパク質のN末端から74番目のアミノ酸残基である、請求項8記載の方法。

【請求項10】
 
前記SerがAspと置換された、請求項8又は9記載の方法。

【請求項11】
 
前記非ヒト哺乳動物が、変異型Src遺伝子をホモ接合で有する、請求項8~10のいずれか1項記載の方法。

【請求項12】
 
前記非ヒト哺乳動物が次の条件:
1)その眼圧が正常範囲にあり、かつ
2)その網膜神経節の細胞数が、野生型非ヒト哺乳動物に比べて減少している、
を満たしている、請求項8~11のいずれか1項記載の方法。

【請求項13】
 
前記非ヒト哺乳動物がマウスである、請求項8~12のいずれか1項記載の方法。

【請求項14】
 
前記非ヒト哺乳動物が正常眼圧緑内障モデルとして用いられる、請求項8~13のいずれか1項記載の方法。

【請求項15】
 
前記方法が、
1)前記非ヒト哺乳動物及び対照非ヒト哺乳動物に候補物質を投与すること、
2)前記各非ヒト哺乳動物において、投与前、及び投与してから一定期間後に、生存する視神経細胞の数量を検査すること、及び
3)前記各非ヒト哺乳動物の検査結果を比較して、候補物質の有効性を評価すること、
を含む、請求項8~14のいずれか1項記載の方法。

【請求項16】
 
前記生存する視神経細胞の数量の検査が、網膜神経節の神経細胞数を計数することである、請求項15記載の方法。

【請求項17】
 
前記対照非ヒト動物が、野生型非ヒト動物及び/又はc-Srcタンパク質のCdk5リン酸化部位であるSerをAlaに置換する変異をSrc遺伝子に導入した遺伝子改変非ヒト哺乳動物である、請求項15又は16記載の方法。
IPC(International Patent Classification)
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