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(In Japanese)ヒト間葉系幹細胞を肝細胞へ分化誘導する新規化合物の合成と解析

Patent code P150011248
Posted date Jan 30, 2015
Application number P2013-509857
Patent number P6008297
Date of filing Apr 2, 2012
Date of registration Sep 23, 2016
International application number JP2012059021
International publication number WO2012141038
Date of international filing Apr 2, 2012
Date of international publication Oct 18, 2012
Priority data
  • P2011-091599 (Apr 15, 2011) JP
Inventor
  • (In Japanese)汐田 剛史
  • (In Japanese)星川 淑子
  • (In Japanese)松本 則子
  • (In Japanese)松見 吉朗
  • (In Japanese)森本 稔
  • (In Japanese)殿井 貴之
  • (In Japanese)斎本 博之
  • (In Japanese)大橋 一夫
  • (In Japanese)岡野 光夫
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人鳥取大学
  • (In Japanese)学校法人東京女子医科大学
Title (In Japanese)ヒト間葉系幹細胞を肝細胞へ分化誘導する新規化合物の合成と解析
Abstract (In Japanese)間葉系幹細胞から肝細胞への分化を誘導する有効な低分子化合物を選択し、間葉系幹細胞から肝細胞への分化効率に優れる安全な分化誘導法を開発する。
式(1)及び式(2)に示す化合物群から選ばれる1種以上の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。または、式(1)及び式(2)に示す化合物群から選ばれる1種以上の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む分化誘導剤。または、式(8)に示す化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物を含む分化誘導剤。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

肝臓病はわが国の国民病と言われ、多数の患者が肝臓病に苦しんでいる。また、肝細胞癌による年間死亡者数は約3万4千人に上る。最近では肝細胞癌は治療法の進歩により治療成績が向上しているが、進行癌の増加に伴い、合併する肝硬変の肝機能低下による、いわゆる肝不全死が増加している。肝不全治療は、肝移植が理想的であるが、わが国では十分なドナーを得ることは困難であり、幹細胞による肝再生治療の開発が必要である。

肝細胞への分化する可能性のある幹細胞として、骨髄細胞、臍帯血細胞などの組織幹細胞が期待できる。そのため、多くの研究機関が、慢性肝不全患者への肝細胞移植治療による再生医療の実現のため、ヒト組織幹細胞を機能性肝細胞へ分化させる、真に臨床応用可能な効率的な分化誘導技術を開発することを目標に研究開発を行っている。

例えば、鳥取大学医学研究科の汐田教授の研究室では、ヒト間葉系幹細胞から肝細胞への分化誘導時にWnt/β-カテニンシグナル経路をRNA干渉により抑制したところ肝細胞へ分化したことを報告している(非特許文献1および非特許文献3~5)。また、他の研究機関でも肝細胞を分化誘導するための研究が行われている(非特許文献2、特許文献1~2)。

一方、最近、4,000種類以上の大規模化合物ライブラリーのスクリーニングから、Wnt/β-カテニンシグナル経路抑制性の低分子化合物5種類が同定されている(非特許文献6~9)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、新規化合物、間葉系幹細胞の肝細胞への分化誘導剤、Wnt/β-カテニンシグナル経路抑制剤、それらを用いる肝細胞の生産方法、その生産方法による肝細胞等に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
式(3)に示す化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
【化3】
 
(省略)

【請求項2】
 
間葉系幹細胞の肝細胞への分化誘導剤であって、請求項1に記載の化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物を含む、分化誘導剤。

【請求項3】
 
Wnt/β-カテニンシグナル経路を抑制する、請求項2に記載の分化誘導剤。

【請求項4】
 
前記間葉系幹細胞が、骨髄由来細胞である、請求項2又は3に記載の分化誘導剤。

【請求項5】
 
前記間葉系幹細胞におけるアルブミン、C/EBPα、CYP1A1、及びCYP3A4からなる群から選ばれる1種以上の蛋白質の発現を誘導する、請求項2~4いずれかに記載の分化誘導剤。

【請求項6】
 
前記間葉系幹細胞におけるグリコーゲン生産能または尿素合成能を増強する、請求項2~5いずれかに記載の分化誘導剤。

【請求項7】
 
Wnt/β-カテニンシグナル経路抑制剤であって、請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む、Wnt/β-カテニンシグナル経路抑制剤。

【請求項8】
 
間葉系幹細胞から肝細胞を生産する方法であって、インビトロにおいて間葉系幹細胞を、請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物で処理する工程を含む、生産方法。

【請求項9】
 
移植材料を生産する方法であって、幹細胞を、請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物で処理する工程を含む、生産方法。

【請求項10】
 
前記工程は、間葉系幹細胞を請求項1に記載の化合物、その塩またはそれらの溶媒和物を含む培地で培養し、間葉系幹細胞を肝細胞に分化させる工程を含む、請求項9に記載の生産方法。

【請求項11】
 
前記移植材料が細胞シートである、請求項9または10に記載の生産方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2013509857thum.jpg
State of application right Registered
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