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HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING ANTICANCER ACTION

Patent code P150011324
File No. S2013-0037-N0
Posted date Feb 18, 2015
Application number P2012-235042
Publication number P2014-084303A
Patent number P6004372
Date of filing Oct 24, 2012
Date of publication of application May 12, 2014
Date of registration Sep 16, 2016
Inventor
  • (In Japanese)不破 春彦
  • (In Japanese)佐々木 誠
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人東北大学
Title HETEROCYCLIC COMPOUND HAVING ANTICANCER ACTION
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel heterocyclic compound which is easy to synthesize and suitable for formulation; a cytostatic agent using the same; and an anticancer agent.
SOLUTION: Provided is an ester compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, formed from a heterocyclic oxo acid represented by the following formula (I) and an alcohol where a hydroxy group is bonded to a pyran ring of a pyran ring-containing compound or a condensed pyran ring-containing compound; and a cytostatic agent containing the ester compound or a pharmacologically salt thereof.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

天然には様々なマクロライド化合物が存在し、抗細菌薬、抗真菌薬あるいは免疫抑制薬など様々な生理活性を有するものが知られている。なかでも特に有用なのはマクロライド系抗生物質であり、放線菌より発見されたエリスロマイシンや、そのアナログであるクラリスロマイシン等が知られている。

一方、マクロライド化合物のなかには、細胞毒性や免疫活性を通じて抗がん作用を有するものも多く知られており、その1つにネオペルトリド(Neopeltolide)がある。ネオペルトリド(Neopeltolide)は、Neopeltidae科海綿から単離された大環状マクロライドの1つで、種々の癌細胞(P388マウスリンパ性白血病細胞、A-549ヒト肺腺がん細胞、NCI/ADR-RESヒト卵巣肉腫細胞、PANC-1ヒト膵臓癌細胞、DLD-1ヒト大腸腺がん細胞)の増殖抑制のほか、抗真菌(カンジダ)活性を有することが報告されている(非特許文献1及び特許文献1)。

ネオペルトリドは、これまでその全合成とNMR解析を通じて、絶対立体配置を含めた構造が明らかにされている(非特許文献2、5)。ネオペルトリドやその誘導体の全合成及び生物活性については、ほかにも多くの研究が報告されている(非特許文献4~6)。発明者らも、鈴木-宮浦カップリング反応を基盤としてネオペルトリドの全合成を達成するとともに、その構造活性相関の解析を行ってきた(非特許文献7~9)。

ネオペルトリドは、既存の抗腫瘍性天然物とは異なり、細胞骨格系タンパク質のチューブリンやアクチンには作用しないことが示唆されている。また、ネオペルトリドの標的分子はミトコンドリアcomplex IIIであり、ミトコンドリアATP合成を阻害することにより、細胞毒性を示すとの報告もある(非特許文献3)。しかしながら、ネオペルトリドの強力ながん細胞増殖阻害活性のメカニズムや構造活性相関については、未知の部分が多く、医薬として実用に至ってはいない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、細胞増殖抑制作用を有する新規な複素環化合物に関する。より詳しくは、マクロライド構造に基づいてデザインされた新規エステル化合物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする、細胞増殖阻害剤及び抗がん剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式1または2で示される複素環オキソ酸とアルコールから構成されるエステル化合物又はその薬理学上許容される塩:
【化1】
 
(省略)
【化2】
 
(省略)
[式中、R1はHであり、R2はC1-C4アルキルであり、
X-R3は、スチリル、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、又はC2-C4アルキニルであり、
R4は、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、シクロアルキル、ベンジル、又はヘテロシクロアルキルであり、
YはO、N、又はSであり、
R5は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、又はC2-C6アルキニルである]

【請求項2】
 
X-R3はスチリルであり、R4は、C1-C10アルキル、シクロアルキル、又はベンジルであり、YはOであり、R5は、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルケニル、又はC2-C4アルキニルである、請求項1に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩。

【請求項3】
 
下記に示されるいずれかの化合物又はその薬理学上許容される塩:
(Z)-(2R,4S,6S)-2-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-6-((E)-styryl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (化合物4);
(Z)-(2S,4R,6R)-2-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-6-((E)-styryl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (ent-4) ;
(Z)-(2R,4S,6S)-2-(2-Butoxy-2-oxoethyl)-6-((E)-styryl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (化合物14) ;
(Z)-(2S,4R,6R)-2-(2-Butoxy-2-oxoethyl)-6-((E)-styryl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (ent-14) ;
(Z)-(2R,4S,6S)-2-(2-(Hexyloxy)-2-oxoethyl)-6-((E)-styryl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (化合物15) ;
(Z)-(2S,4R,6R)-2-(2-(Hexyloxy)-2-oxoethyl)-6-((E)-styryl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (ent-15) ;
(Z)-(2R,4S,6S)-2-(2-(Cyclohexyloxy)-2-oxoethyl)-6-((E)-styryl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (化合物16) ;
(Z)-(2S,4R,6R)-2-(2-(Cyclohexyloxy)-2-oxoethyl)-6-((E)-styryl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (ent-16) ;
(Z)-(2R,4S,6S)-2-(2-(Benzyloxy)-2-oxoethyl)-6-((E)-styryl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (化合物17) ;
(Z)-(2S,4R,6R)-2-(2-(Benzyloxy)-2-oxoethyl)-6-((E)-styryl)tetrahydro-2H-pyran-4-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (ent-17) ;
(Z)-(1R,5S,11R,13R)-3-Oxo-5-propyl-4,15-dioxabicyclo[9.3.1]pentadecan-13-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (化合物22)
(Z)-(1R,11R,13R)-3-Oxo-4,15-dioxabicyclo[9.3.1]pentadecan-13-yl 5-(2-((Z)-3-((methoxycarbonyl)amino)prop-1-en-1-yl)oxazol-4-yl)pent-2-enoate (化合物27)

【請求項4】
 
請求項1~3のいずれか1項に記載の化合物又はその薬理学上許容される塩を含む、細胞増殖抑制剤。

【請求項5】
 
細胞ががん細胞である、請求項4に記載の細胞増殖抑制剤。

【請求項6】
 
がんが膵臓がん、結腸がん、肝臓がん、脳腫瘍、肺がん、扁平上皮がん、膀胱がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん、結腸直腸がん、乳がん、頭部がん、頸部がん、食道がん、婦人科がん、甲状腺がん、リンパ腫、慢性白血病、及び急性白血病からなる群から選ばれる、請求項5に記載の細胞増殖抑制剤。

【請求項7】
 
がんが肺がん、腎臓がん、白血病、乳がん又は線維肉腫である、請求項6に記載の細胞増殖抑制剤。

【請求項8】
 
抗がん剤である、請求項4~7のいずれか1項に記載の細胞増殖抑制剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
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