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DIAGNOSTIC AGENT AND PREDICTION METHOD USED FOR PREDICTION OF LOCAL RECURRENCE RISK AFTER BREAST CONSERVATION THERAPY FOR BREAST CANCER

Patent code P150011432
File No. S2013-0701-N0
Posted date Feb 26, 2015
Application number P2013-041644
Publication number P2014-169917A
Patent number P6202362
Date of filing Mar 4, 2013
Date of publication of application Sep 18, 2014
Date of registration Sep 8, 2017
Inventor
  • (In Japanese)佐邊 壽孝
  • (In Japanese)橋本 茂
  • (In Japanese)橋本 あり
  • (In Japanese)小野寺 康仁
  • (In Japanese)白土 博樹
  • (In Japanese)木下 留美子
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人北海道大学
Title DIAGNOSTIC AGENT AND PREDICTION METHOD USED FOR PREDICTION OF LOCAL RECURRENCE RISK AFTER BREAST CONSERVATION THERAPY FOR BREAST CANCER
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a prediction diagnostic agent that can predict a local recurrence risk after a conservation therapy for breast cancer.
SOLUTION: A diagnostic agent used for prediction of a local recurrence risk after a breast conservation therapy for breast cancer, comprises protein and/or polypeptide which can specifically recognize a translation product of one gene selected from the group consisting of AMAP1, GEP100, EBL5, and c-Met.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)



近年、早期乳癌の治療においては、乳房温存療法(Breast conservation therapy;BCT)が広く承認された標準的な治療方法として確立されている(非特許文献1-3)。乳房温存療法は、腫瘍摘出術、及びそれに続く乳房全体への放射線照射療法、並びに化学療法やホルモン療法等の補助療法からなる治療法である。乳房温存療法は、患者の生活の質(Quality of life)をも考慮して、文字通り乳房を可能な限り温存することを目的とするものである。その治療法は、乳腺内の視認可能な病巣部だけを外科手術により切除し、組織生検により病巣部の取り残しが無いことを確認しつつ、細胞レベルで取り残した病巣部位は術後の放射線照射により根絶し、さらに乳房以外に存在し得るかもしれない微小転移巣は補助療法により根絶すると云う原理に基づく。しかしながら、このような原理に基づく乳癌温存療法であっても、8.8~20%の患者に乳房内局所再発が見られるのが現状である(非特許文献1-3)。





過去の報告によれば、年齢、Ki-67抗原レベル、細胞増殖の核マーカー等の幾つかの因子が、乳癌温存療法後の局所再発に関するリスク因子として確認されている(非特許文献4)。さらに、乳癌の遺伝子発現シグナチュアに基づいて分類される、乳癌の5つの分子サブタイプ(即ち、"Luminal A-like"、"Luminal B-like"、"HER2-enriched"、"basal-like"及び"normal-like")に応じて、乳癌温存療法後の再発頻度が変化することも報告されている(非特許文献5及び6)。さらに、外科手術による切除断端の状態(margin status)、結節状態(nodal status)、及び腫瘍悪性度(tumor grade)も、乳癌温存療法後の局所再発の頻度に相関することが報告されている(非特許文献7及び8)。





さらに、乳癌の遠隔転移及び全生存率の予測に関する臨床病理学的評価に有用であるとされる、70遺伝子のクラスターからなる遺伝子発現シグナチュアに基づく乳癌再発診断法「マンマプリント」"MammaPrint"(Agendia社、アムステルダム、オランダ)が開発されており、この診断法は米国食品医薬品局に承認されている(非特許文献9、10及び11)。一方、「マンマプリント」では局所再発は予測できないこと(正答率18%)も示されている(Kreike et al., Clin Cancer Res 15: 4181-4190, 2009)。





遺伝子発現プロファイルのデータセットを解析することにより、傷応答性シグナチュア(wound-response signature)(非特許文献12)が、乳癌温存療法後の局所再発に有意に相関することも報告されている(非特許文献13)。しかし、このシグナチュアはその後、同一研究グループにより否定されている (Kreike et al., Clin Cancer Res 15: 4181-4190, 2009)。

Field of industrial application (In Japanese)



本発明は、乳癌乳房温存療法後の局所再発リスクの予測に用いるための診断薬及びキット、並びに乳癌乳房温存療法後の局所再発リスクを予測する方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
乳癌乳房温存療法後の局所再発リスクの予測に用いるためのキットであって、
以下の(i)~(ii)の組合せのいずれかの2つの遺伝子の翻訳産物のそれぞれを特異的に検出できるタンパク質及び/又はポリペプチドを含有する2つの診断薬を含む、キット:
(i)AMAP1及びGEP100、並びに
(ii)EBL5及びC-Met

【請求項2】
 
上記タンパク質及び/又はポリペプチドが、抗体及び/又はその断片である、請求項1に記載のキット。

【請求項3】
 
患者の乳癌乳房温存療法後の局所再発リスクを予測するために、
乳癌乳房温存療法を受けた患者から採取した生体試料において、以下の(i)~(ii)の組合せのいずれかの2つの遺伝子の翻訳産物発現レベルをそれぞれ決定すること
含む、乳癌乳房温存療法後の局所再発リスクを予測するための方法
(i)AMAP1及びGEP100、並びに
(ii)EBL5及びC-Met

【請求項4】
 
上記生体試料が乳房組織である、請求項3に記載の方法。

【請求項5】
 
上記2つの遺伝子の翻訳産物発現レベルが、それら遺伝子の翻訳産物をそれぞれ特異的に認識可能なタンパク質及び/又はポリペプチドを用いた免疫組織化学法により決定される、請求項3又は4に記載の方法。

【請求項6】
 
上記タンパク質及び/又はポリペプチドが抗体及び/又はその断片である、請求項5に記載の方法。

【請求項7】
 
前記患者の乳癌乳房温存療法後の局所再発リスクを予測するために用いられる判断基準は、以下の(i)及び(ii)である、請求項3~6の何れか1項に記載の方法:
(i)決定した上記2つの遺伝子の翻訳産物発現レベルの全てが、対応する対照の発現レベルよりも高い場合には、上記患者は乳癌の局所再発リスクが高い;
(ii)決定した上記2つの遺伝子の翻訳産物発現レベルのうち一つでも、対応する対照の発現レベルよりも低いか、若しくは同等である場合には、上記患者は乳癌の局所再発リスクが低い。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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