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POLYETHYLENE GLYCOL HAVING POLYFUNCTIONAL GROUP AS TERMINAL GROUP meetings

Patent code P150011516
File No. S2013-1251-N0
Posted date Mar 11, 2015
Application number P2013-156668
Publication number P2015-024980A
Patent number P6198222
Date of filing Jul 29, 2013
Date of publication of application Feb 5, 2015
Date of registration Sep 1, 2017
Inventor
  • (In Japanese)長崎 幸夫
  • (In Japanese)池田 豊
  • (In Japanese)松田 康平
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人筑波大学
Title POLYETHYLENE GLYCOL HAVING POLYFUNCTIONAL GROUP AS TERMINAL GROUP meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a PEG derivative which enables pegylation of a bioactive substance in a manner that further functionality can be added.
SOLUTION: There is provided a polyethylene glycol wherein one terminal has a diformyl group as a terminal group and the other terminal has a functional group different from a formyl group as a terminal group.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

医薬品候補となるタンパク質の生体内での動態を改善する技術としてポリエチレングリコール化(PEG化:PEGylation)が有用であり、これまでにいくつものPEG化タンパク質が医薬品として上市されてきた。なかでもタンパク質に結合した際に分岐型となる枝分かれPEGは近年特に注目され新規の医薬品開発が困難な昨今の状況においても新規のPEG化医薬品開発に貢献している(例えば、非特許文献1参照)。しかしながら、PEG化に伴いタンパク質の活性が大きく損なわれ開発に至らなかったタンパク質も多い。

現在広く用いられているPEG化の技術は、活性エステルを末端基とするPEGをタンパク質のアミノ基と反応させ、アシル化によりPEG化タンパクを調製する方法である。このPEG化の技術では、アミド結合によりアミノ基の塩基性は大きく変化してしまうため、しばしばタンパク質活性の大幅な減少を招いてしまう。そのため、アミノ基の塩基性を維持したままPEG化タンパク質を調製する技術の確立が望まれている。これまでにアルデヒド末端の還元アミノ化などによりアミノ基を残存させる研究が行われているが、反応条件の厳しさ、反応効率の悪さ及び副生成物の問題などから、医薬品としての効果が期待されながらも現状のPEG化技術では開発に至らなかったタンパク質も数多く存在する。そこで本発明者等は中性付近の温和な条件で効率よく反応し、これまでとは全く異なる結合様式にてタンパク質、その他の生物活性物質のアミノ基をアルキル化によってPEG化する技術の開発し、その技術内容を特許文献1で開示した。かようなアルキル化は、2本のPEG鎖を分子中の置換基とし、2つのホルミル基を両末端基とするアルキル基を用いることにより効果的な分岐型となる枝分かれPEG化可能にする。

他方、ドラッグデリバリーシステムやバイオセンサー表面の開発にこれまで広く利用しうるPEG化作用剤として下記に示すに官能基を末端基とするポリエチレングリコールも開発され、市販されているものもある。これらは、例えば、バイオセンサー等の表面を一方の官能基を利用してPEG化し、もう一方の官能基を利用して当該表面をさらに修飾することが可能である。

【化1】
(省略)

しかし、これらの二官能基を末端基とするポリエチレングリコールも、それらを用いるPEG化により多くのタンパク質が活性を失う結果をもたらす。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、多官能基をα、ω-末端基とするポリエチレングリコールに関し、より具体的には、一方の官能基を保持したままタンパク質等の生物活性物質をポリエチレングリコールで効果的に修飾できるポリエチレングリコール誘導体に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(I)で表される多官能基を末端基とするポリエチレングリコール。
【化1】
 
(省略)
式中、A1はX(CH2CH2O)nCH2CH2Yを表し、
A2はC(=O)A1を表すか、または水素もしくはCH3を表し、かつ、
Xは-NH-もしくは-NHCH2-または-O-を表し、
YはOHもしくはアセチルオキシもしくはクロロアセチルオキシもしくはベンジルオキシカルボニルオキシもしくはt-ブトキシカルボニルオキシもしくはトリチルオキシまたはSHもしくはピリジルジスルフィドまたはN3またはCOOHもしくはハロゲン化されていてもよいC1-C6アルキルオキシカルボニルまたはマレイミド基を表し、
nは5~5000の整数を表し、A2がC(=O)A1を表すとき各nは同一または異なることができる。

【請求項2】
 
少なくとも1つの反応しうるアミノ基を分子中に有する生物活性物質と反応しうる請求項1に記載の多官能基を末端基とするポリエチレングリコールを反応体とする生物活性物質を修飾するためのポリエチレングリコール化作用剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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