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METHOD FOR DETECTING PATIENT WITH LEIGH SYNDROME ASSOCIATED WITH KETONEMIA OR GENE CARRIER

Patent code P150011520
File No. S2013-1230-N0
Posted date Mar 11, 2015
Application number P2013-157339
Publication number P2015-027261A
Patent number P6183951
Date of filing Jul 30, 2013
Date of publication of application Feb 12, 2015
Date of registration Aug 4, 2017
Inventor
  • (In Japanese)松本 直通
  • (In Japanese)三宅 紀子
Applicant
  • (In Japanese)公立大学法人横浜市立大学
Title METHOD FOR DETECTING PATIENT WITH LEIGH SYNDROME ASSOCIATED WITH KETONEMIA OR GENE CARRIER
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new index useful in confirming the diagnosis of Leigh syndrome, many of the genetic causes of which are still unclear.
SOLUTION: The inventors diligently performed mutation analysis of the genes in a Japanese family of a non-consanguineous marriage which includes patients with a new type of Leigh syndrome which has such characteristics that it is not associated with elevated levels of lactic acid and pyruvic acid, unlike usual Leigh syndrome, and is associated with ketonemia. As a result, the inventors identified the Glycogenin 2 (GYG2) gene, which is located on an X chromosome and involved in glycogen biosynthesis, as the responsible gene of the new type of Leigh syndrome. Patients with the new type of Leigh syndrome have a harmful mutation of the GYG2 gene which is hemizygous, homozygous, or compound heterozygous, and gene carriers have a harmful mutation of the GYG2 gene which is heterozygous.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

リー脳症(Leigh syndrome; LS)(MIM #256000)は、1951年にイギリスの神経学者Leighによって亜急性壊死性脳症として報告された疾患である。主に2歳以下で発症し(非特許文献1、2)、進行性の中枢神経系の特徴的な病変(脳幹、基底核、小脳を中心とする両側対称性の壊死性あるいは軟化性病変)を呈する(非特許文献3)。頻度は4万出生に一人であり(非特許文献4)、乳児期のミトコンドリア病の中で最も一般的な病型である。

本症の疾病病態は中枢神経内におけるエネルギー産生障害によると考えられており、ミトコンドリアの機能異常が数多く報告されている。少数のミトコンドリア遺伝子に加え(非特許文献3、5~9)、少なくとも37個の核遺伝子が責任遺伝子として報告されており、遺伝的要因は多岐にわたる。しかし、大部分の症例の原因はわかっていない。

グリコゲニンは、自身の特定のチロシン残基にグルコースを結合する(自己グルコシル化)ことでグリコーゲン合成を開始する酵素であり、血糖の恒常性に重要な役割を果たしている。ヒトではグリコゲニン1(GYG1)及びグリコゲニン2(GYG2)の2つのパラログが同定されており、2量体(ホモダイマー又はヘテロダイマー)ないしは3量体以上のオリゴマーを形成する(非特許文献10)。GYG1は主として筋肉で、GYG2は主として肝臓、心臓及び膵臓で発現することが知られている。グリコゲニン遺伝子変異による疾患として、自己グルコシル化が損なわれるGYG1遺伝子の変異により筋力低下及び心不整脈が引き起こされることが報告されている(非特許文献11)。しかしながら、GYG2遺伝子変異に起因するヒト疾患の報告はこれまでにない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、ケトン血症を伴うリー脳症患者又は保因者の検出方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
生体から分離された試料を用いて、対象生体がGYG2遺伝子の変異を有するか否かを調べることを含む、ケトン血症を伴うリー脳症患者又は保因者の検出方法であって、前記GYG2遺伝子の変異は、下記の変異の少なくともいずれかを含む、方法
(1) GYG2タンパク質のアイソフォームaにおける第17番チロシンが置換する変異
(2) GYG2タンパク質のアイソフォームaにおける第220番リシンが置換する変異
(3) GYG2タンパク質のアイソフォームaにおける第222番トリプトファンが置換する変異

【請求項2】
 
前記変異がヘミ接合、ホモ接合又は複合ヘテロ接合で検出された場合に患者が検出され、ヘテロ接合で検出された場合に保因者が検出される、請求項1記載の方法。

【請求項3】
 
ゲノムDNA試料を用いてゲノム配列を調べることにより行なわれる請求項1又は2記載の方法。

【請求項4】
 
GYG2タンパク質のアイソフォームaにおける第222番トリプトファンがセリンに置換するGYG2遺伝子変異を有するか否かを調べることを含む、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の方法。

【請求項5】
 
第222番トリプトファンがセリンに置換する変異は、配列番号12に示されるヒトゲノム配列中の第284位のGがCになる変異である請求項4記載の方法。

【請求項6】
 
生体から分離された試料を用いて、対象生体がGYG2遺伝子の変異を有するか否かを調べることを含む、ケトン血症を伴うリー脳症の原因変異の検出方法であって、前記GYG2遺伝子の変異は、下記の変異の少なくともいずれかを含む、方法
(1) GYG2タンパク質のアイソフォームaにおける第17番チロシンが置換する変異
(2) GYG2タンパク質のアイソフォームaにおける第220番リシンが置換する変異
(3) GYG2タンパク質のアイソフォームaにおける第222番トリプトファンが置換する変異
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2013157339thum.jpg
State of application right Registered
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