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PROSTATE CANCER DETERMINATION, TREATMENT SELECTION METHOD, PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT

Patent code P150011858
Posted date Apr 8, 2015
Application number P2014-167174
Publication number P2016-044130A
Patent number P6425942
Date of filing Aug 20, 2014
Date of publication of application Apr 4, 2016
Date of registration Nov 2, 2018
Inventor
  • (In Japanese)大日方 大亮
  • (In Japanese)高橋 悟
  • (In Japanese)井上 聡
  • (In Japanese)高山 賢一
Applicant
  • (In Japanese)学校法人日本大学
Title PROSTATE CANCER DETERMINATION, TREATMENT SELECTION METHOD, PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an effective novel therapy to androgen dependent prostate cancer, and to provide a marker useful for the prediction of the therapeutic effect in androgen independent prostate cancer.
SOLUTION: A double-stranded nucleic acid molecule, such as siRNA, which can inhibit the expression of ABHD2 gene is produced, and thereby progression of androgen dependent prostate cancer is inhibited. The therapeutic effect in androgen independent prostate cancer is previously predicted using the expression of ABHD2 gene as a determining marker.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

近年、食生活の欧米化及び人口の高齢化に伴い、日本においても前立腺癌の患者数が飛躍的に増加している。前立腺癌の治療技術には、臨床的には前立腺摘出術を始めとする外科的治療、抗癌剤による化学療法及び放射線治療が広く利用されている。
治療方法のうちでも外科的治療が第一に選択されるが、すでに癌が進行した状態で診断された場合や、外科手術後の再発などにより外科的手術が困難な場合においてはその他の治療法が選択される。

一般に前立腺癌細胞はアンドロゲンによって刺激され、増殖することが知られている。そのためアンドロゲンの産生や機能を阻害するホルモン療法もしばしば行われている。これは、精巣を両側とも摘除する手術や、LHRHアナログを用いて精巣から分泌される血液中の男性ホルモン値を低下させ、さらに、微量に分泌されている副腎由来アンドロゲンを内服薬で除去するものである。
このホルモン療法は、効果が極めてよいものの、数年以内にアンドロゲン非依存性前立腺癌(Castration-resistant prostate cancer,CRPC)として再燃することが問題となっており、前立腺癌の治療において、このアンドロゲン非依存性前立腺癌の制御が最も重要な課題となっている。

アンドロゲン非依存性前立腺癌は、アンドロゲンレセプター(Androgen Receptor;AR(以下、単にARと示す場合がある))の変異あるいは増幅により、超低濃度のアンドロゲン、抗アンドロゲン剤、その他のステロイドホルモンなどに感受性を示すことが示唆されている。しかし、このメカニズム等はいまだ不明であり、現状ではドセタキセルを用いた抗がん剤療法が唯一の治療法とされている。しかし、この治療法によって、効果を示す症例は限定的であり、事前にその効果を予測することもできないことから、効果の予測に有用なマーカーの提供が望まれている。

また、アンドロゲン非依存性前立腺癌への進行を妨げるべく、アンドロゲン依存性の前立腺癌に対してホルモン療法以外の有効な治療法の提供も望まれている。
ARを発現している前立腺癌細胞が、アンドロゲン応答遺伝子の発現を亢進していることから、近年では、アンドロゲン応答遺伝子に対してアンチセンス核酸等を投与して、これらの遺伝子の発現を不安定化することにより、前立腺癌を治療する方法等が開発されている。しかし、アンチセンス核酸等は生体内で分解され易く、不安定であるため、前立腺癌の治療において十分な方法とはいえなかった。

そこで、本発明者らは、生体内においても安定性が高いPIポリアミドに着目し、アンドロゲン応答遺伝子であるTMPRSS2と転写制御因子であるETS familyのEGR遺伝子との融合遺伝子の発現を抑制するPIポリアミド(特許文献1、参照)等を開発し、前立腺癌の予防、治療等への有用性を確認している。

本発明者らはさらに、網羅的な前立腺癌の予防、治療等を可能とすることを目的として検討を行った結果、本発明において、新たなARの標的遺伝子の一つとして、ABHD2遺伝子を見出した。
ABHD2遺伝子はリン脂質代謝に関わり、肺胞構造の構築に影響を及ぼしている事が知られているが、その詳細な機能は不明である。また、特許文献2において、前立腺癌(PRC)細胞において過剰発現している遺伝子を網羅的に解析した結果、その遺伝子の一つとしてABHD2遺伝子が挙げられているものの、前立腺癌との具体的な関連については不明であった。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、前立腺癌の判定、治療選択方法、予防又は治療剤に関する。さらに詳しくはABHD2(Abhydrolase domain-containing protein 2;ABHD2(以下、単にABHD2と示す場合がある))遺伝子の発現に基づく、前立腺癌の判定、治療選択方法や、この発現の抑制による前立腺癌の予防又は治療剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
ABHD2遺伝子の発現を抑制するための次の(a)及び(b)を含む二本鎖核酸分子を有効成分として含む前立腺癌の予防又は治療剤。
(a)配列番号9、11、13、15、17、19又は21に示される、配列番号2~8のいずれかに示される標的配列に対応するヌクレオチド配列を含むセンス鎖
(b)前記(a)のセンス鎖に相補的なヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖

【請求項2】
 
二本鎖核酸分子の各鎖の3´末端が、2塩基~6塩基突出した突出末端である請求項1に記載の前立腺癌の予防又は治療剤。

【請求項3】
 
二本鎖核酸分子の長さが、23塩基から29塩基の少なくともいずれかである請求項1または2に記載の前立腺癌の予防又は治療剤。

【請求項4】
 
二本鎖核酸分子が二本鎖RNAである請求項1~3のいずれかに記載の前立腺癌の予防又は治療剤。

【請求項5】
 
二本鎖核酸分子がsiRNAである請求項4に記載の前立腺癌の予防又は治療剤。

【請求項6】
 
前立腺癌細胞の増殖を抑制するための請求項1~5のいずれかに記載の前立腺癌の予防又は治療剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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