Top > Search of Japanese Patents > (In Japanese)プロテアソーム阻害剤

(In Japanese)プロテアソーム阻害剤

Patent code P150012044
Posted date Jun 17, 2015
Application number P2013-521632
Patent number P6026413
Date of filing Jun 22, 2012
Date of registration Oct 21, 2016
International application number JP2012065992
International publication number WO2012176878
Date of international filing Jun 22, 2012
Date of international publication Dec 27, 2012
Priority data
  • P2011-139235 (Jun 23, 2011) JP
Inventor
  • (In Japanese)古川 雄祐
  • (In Japanese)菊池 次郎
Applicant
  • (In Japanese)学校法人自治医科大学
  • (In Japanese)興和株式会社
Title (In Japanese)プロテアソーム阻害剤
Abstract (In Japanese)
【課題】
 経口投与可能な新規プロテアソーム阻害剤の提供。
【解決手段】
 次の一般式(1):
【化1】
 
(式省略)
〔式中、Y及びY’は、同一又は異なって、単結合、-O-、-NH-、-CH=CH→、-CO-CH=CH→、-O-CONH→、-S-CO→、-CONH→、-NHCO→又はNHSO2→[ここで→は、フェニル基側の結合を示す]を示し;R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及びR8は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルコキシカルボニル基を示し;R9及びR10は、同一又は異なって、水素原子又はC1-6アルキル基を示すか、又はR9及びR10が一緒になって、-CH2CH2-又は-CH2CH(R11)CH2-[ここで、R11は水素原子、C1-6アルコキシ基又はC1-6アルキルスルホニルオキシ基を示す]を示し;m及びnは、同一又は異なって、2~4の整数を示す〕で表される化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物を有効成分とするプロテアソーム阻害剤。
【選択図】
 なし
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

最近になって、抗CD20抗体リツキサンやBCR-ABL阻害剤イマニチブに代表される分子標的治療剤が開発され、劇的な治療効果を挙げている。これまでの悪性腫瘍に対する治療薬は、DNA障害を惹起して細胞死を誘導するタイプの薬剤が主流であったが、今後は、治療標的分子の探索に基づく分子標的治療薬が主流になると予測される。分子標的治療薬には大きく分けて2つのタイプがあり、ひとつにはリツキサンに代表される抗体と、もうひとつはイマニチブに代表される低分子化合物である。

近年、難治性の造血器悪性腫瘍である多発性骨髄腫に有効性を示すボルテゾミブ(非特許文献1)が上市された。ボルテゾミブは、後者に属する分子標的薬である。ボルテゾミブは細胞内で不要になった蛋白質を分解するプロテアソーム中心に入り込み(非特許文献2)、その活性を阻害し、細胞内に過剰な蛋白質を蓄積させて細胞内ストレスを惹起させることにより細胞死を誘導する。骨髄腫細胞は元々抗体を産生するプラズマ細胞が腫瘍化した細胞であり、細胞内に抗体などの多量の蛋白質が存在する。そのため、プロテアソーム阻害に対する感受性が高いと考えられ、プロテアソームは多発性骨髄腫の有用な治療標的分子として認識されている。実際にこれまでの臨床試験において、ボルテゾミブの劇的な治療成績の向上が示されている(非特許文献3、4)。しかしながら、末消神経障害や血小板減少症といった長期投与に伴うさまざまな副作用や、一部の症例では依然、β5サブユニットの遺伝子変異による耐性の獲得や再発例も報告されている。さらに、ボルテゾミブが静脈注射投与によってのみ効果を示すため、QOLの低さが問題となっている

ボルテゾミブ以外にも、カーフィルゾミブ(carfilzomib、非特許文献5)、CEP-18770(非特許文献6)、MLN-9708(非特許文献7)、マリゾミブ(marizomib、NPI-0052、非特許文献8)、ONX-0912(非特許文献9)等のプロテアゾーム阻害剤が知られているが、ほとんどのプロテアゾーム阻害剤は、ボルテゾミブ同様にペプチドミメティクスであり経口投与には不適な構造を有している。唯一、天然物であるマリゾミブのみが非ペプチド型低分子化合物であり、経口投与可能であるとの報告があるが、実際には静注投与製剤として開発が進められている。

従って、副作用の軽減や耐性の克服、再発例に対する治療やQOL等の必要性から、異なる作用機序を持ち経口投与で効果を示す非ペプチド型新規プロテアソーム阻害剤の開発は重要な課題である。

一方、次の一般式(a):

【化1】
(省略)

〔式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アシルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基又はアミノ基を示し、R7及びR8は、同一又は異なって低級アルキル基を示すか、両者が結合して炭素数1~4のアルキレン基を示し、A及びA'は同一又は異なって、単結合、-O-、-NH-、-NHCO→、-CONH→、-NHCOO→、-NHCONH→、-SO2NH→又は-COS→を示し(→はY又はY'との結合を示す)、Y及びY'は同一又は異なって、低級アルキレン基又は低級アルキニレンキ基を示す〕で表されるジアミン化合物又はその塩は、脳機能障害の改善や進展防止に有効な脳保護剤であることが知られている(特許文献1参照)。

次の一般式(b):

【化2】
(省略)

〔式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシ基を示し、l及びmは、同一又は異なって、1~3の整数を示し、nは2又は3の整数を示す〕で表される化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物のいくつかは、細胞接着阻害作用及び細胞浸潤阻害作用による抗アレルギー剤、抗炎症剤(特許文献2参照)、及びアポトーシス抑制作用によるシェーグレン症候群、結膜障害等の治療剤(特許文献3参照)、エリスロポエチン産生促進剤(特許文献4参照)、前駆脂肪細胞分化抑制剤(特許文献5参照)、インスリン分泌促進剤(特許文献6参照)として有用であることが知られている。しかしながら、後記一般式(1)で表される化合物のプロテアソーム阻害作用や悪性腫瘍の予防・治療剤、特に多発性骨髄腫の治療効果は全く知られていなかった。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、プロテアソーム阻害活性を有し、多発性骨髄腫を始めとする悪性腫瘍の治療に有用な経口低分子薬剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記、
N,N’-ジメチル-N,N’-ビス[(E)-5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4-ペンテニル]エチレンジアミン、
N,N’-ビス-(E)-[5-(4-t-ブチルフェニル)-4-ペンテニル]ホモピペラジン、
N,N’-ビス-(E)-[5-(2,4,5-トリメチルフェニル)-4-ペンテニル]ホモピペラジン、
N,N’-ビス-(E)-[5-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-4-ペンテニル]-6-メトキシホモピペラジン、
N,N’-ビス-(E)-[5-(3,4,5-トリエトキシフェニル)-4-ペンテニル]ホモピペラジン、
N,N’-ビス-(E)-[6-(3,4,5-トリメチルフェニル)-4-オキソ-5-ヘキセニル]ホモピペラジン、
N,N’-ビス-(E)-[5-(4-カルボキシ-3, 5-ジメトキシフェニル)-4-ペンテニル]ホモピペラジン、
N,N’-ビス-(E)-[5-(2,3,4,5-テトラメトキシフェニル)-4-ペンテニル]ホモピペラジン、
から選択される化合物、若しくはその塩又はそれらの溶媒和物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

※Click image to enlarge.

JP2013521632thum.jpg
State of application right Registered
Please contact us by E-mail if you have any interests on this patent.


PAGE TOP

close
close
close
close
close
close
close