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(In Japanese)新規分岐ポリエチレングリコール及びその用途 commons meetings

Patent code P150012062
Posted date Jun 19, 2015
Application number P2013-549309
Patent number P5999659
Date of filing Dec 13, 2012
Date of registration Sep 9, 2016
International application number JP2012082333
International publication number WO2013089182
Date of international filing Dec 13, 2012
Date of international publication Jun 20, 2013
Priority data
  • P2011-273122 (Dec 14, 2011) JP
  • P2012-156495 (Jul 12, 2012) JP
Inventor
  • (In Japanese)長崎 幸夫
  • (In Japanese)池田 豊
  • (In Japanese)河崎 弘道
  • (In Japanese)片町 仁哉
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人筑波大学
Title (In Japanese)新規分岐ポリエチレングリコール及びその用途 commons meetings
Abstract (In Japanese)少なくとも1つのアミノ基を含む生物活性化合物と共有結合の形成を介してPEG修飾された当該化合物を効率よく提供することを可能にする。
2つのアルデヒド基が1つのアミノ基と反応して2つの共有結合を形成する構造を有する機能化ポリエチレングリコールを提供する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

医薬品候補となるタンパク質または核酸の生体内での動態(生体内滞留性、プロテアーゼもしくはヌクレアーゼに対する安定性、免疫原性、等)を改善する技術として当該タンパク質等のポリエチレングリコール化(PEG化:PEGylation)が有用であり、これまでにいくつものPEG化タンパク質が医薬品として、FDAで承認され、また、開発途上のものもある。典型的には、承認され、上市された医薬品としては、PEG-アスパラギナーゼ、PEG-アデノシンデアミナーゼ、PEG-インターフェロンα2a、PEG-インターフェロンα2b、PEG-G-CSF、PEG-成長ホルモン受容体アンタゴニスト、また、非タンパク質医薬品として、分岐型PEG-抗VEGFアプタマー、等を挙げることができる。なかでもタンパク質に結合した際に分岐型となる枝分かれPEGは近年特に注目され新規の医薬品開発が困難な昨今の状況においても新規のPEG化医薬品開発に貢献している(非特許文献1)。

これまでにPEG化医薬品で使用されている分岐PEGは活性エステルで機能化されているものがほとんどであり、当該活性エステルを介してタンパク質中のアミノ基と反応させることが可能である。しかしながら、このような活性エステル基は、一般に、タンパク質中のリジンだけでなくヒスチジンとも反応してしまう。また、活性エステルを末端基とするPEGをタンパク質のアミノ基と反応させるPEG化では、アミド結合によりアミノ基の塩基性(または陽荷電性)は大きく変化してしまうため、しばしばタンパク質活性の大幅な減少を招いてしまう。そのため、アミノ基の塩基性(または陽荷電性)を維持したままPEG化タンパク質を製造する技術の確立が望まれている。さらに、従来の分岐型PEGの合成及び精製には煩雑なステップを含むという欠点も存在する。このような反応条件の厳しさ、反応効率の悪さ及び副生成物の問題などから、医薬品としての効果が期待されながらも現状のPEG化技術では開発に至らなかったタンパク質も数多く存在する。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、新規分岐ポリエチレングリコール及びその用途に関し、より具体的には、機能化二分岐ポリエチレングリコール及びその生活性タンパク質を初めとするアミノ基含有薬剤の体内動態を改善するための使用に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(I)で表される機能化ポリエチレングリコール:
【化1】
 
(省略)
式中、
【化2】
 
(省略)
部分(A部分ともいう)は、下記の基a~kからなる群より選ばれ、
【化3】
 
(省略)
上記基において、
各Xは、-O-、-C(=O)O-または-C(=O)NH-を表し、
各mおよびnは、独立して、整数1~12から選ばれ、
各PEGは、独立して-(CH2CH2-O-)qR1を表し、
各R1は独立して水素原子もしくはC1-6アルキルを表し、
各qは、独立して、整数5~3000から選ばれる。

【請求項2】
 
A部分が、基a、b、c、d、fおよびgよりなる群から選ばれる、請求項1に記載の機能化ポリエチレングリコール。

【請求項3】
 
A部分が、基a、b、c、d、fおよびgよりなる群から選ばれ、かつ、Xが-O-である、請求項1に記載の機能化ポリエチレングリコール。

【請求項4】
 
A部分が、基aまたはgであり、各Xが-O-であり、かつ、各qが独立して、8~1000である、請求項1に記載の機能化ポリエチレングリコール。

【請求項5】
 
少なくとも1つの反応し得るアミノ基を分子中に有する生物活性物質と反応し得る請求項1に記載の機能化ポリエチレングリコールを反応体として含んでなる、生物活性物質を修飾するためのポリエチレングリコール化作用剤。

【請求項6】
 
少なくとも1つの反応し得るアミノ基を分子内に有する有機化合物を修飾するための反応体としての請求項1に記載の式(I)で表される機能化ポリエチレングリコールの使用。

【請求項7】
 
請求項1に記載の機能化ポリエチレングリコールと少なくとも1つの反応しうるアミノ基を有する生物活性物質とを前者の2つのアルデヒド基と後者のアミノ基が反応し得る条件下で反応させる工程を含んでなる、PEG化生物活性物質の製造方法。

【請求項8】
 
生物活性物質が治療用タンパク質である、請求項5に記載の作用剤。

【請求項9】
 
生物活性物質が治療用タンパク質である、請求項7に記載の製造方法。

【請求項10】
 
治療用タンパク質が、酵素、サイトカイン、可溶性受容体タンパク質、抗体および抗体フラグメントからなる群より選ばれる、請求項5に記載の作用剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2013549309thum.jpg
State of application right Registered
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