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(In Japanese)アミロイドβタンパク特異的産生抑制ポリペプチド meetings

Patent code P150012069
File No. DP1558-B
Posted date Jun 19, 2015
Application number P2013-554307
Patent number P6168998
Date of filing Jan 16, 2013
Date of registration Jul 7, 2017
International application number JP2013050663
International publication number WO2013108780
Date of international filing Jan 16, 2013
Date of international publication Jul 25, 2013
Priority data
  • P2012-006687 (Jan 17, 2012) JP
  • P2012-208277 (Sep 21, 2012) JP
Inventor
  • (In Japanese)井原 康夫
  • (In Japanese)舟本 聡
  • (In Japanese)佐々木 亨
Applicant
  • (In Japanese)学校法人同志社
Title (In Japanese)アミロイドβタンパク特異的産生抑制ポリペプチド meetings
Abstract (In Japanese)本発明の主な目的は、Aβタンパク質の産生を特異的に阻害し、アルツハイマー病に対する治療及び/又は予防為の薬剤の有効成分となる化合物を開発することである。
このような目的を達成するために配列番号1、13、14、又は22の何れか1つにて示されるアミノ酸配列を有し、βCTFのN末端領域に結合するポリペプチド、当該ポリペプチドを含むγセクレターゼ活性阻害剤、βセクレターゼ活性阻害剤、Aβタンパク質産生抑制剤、及びアルツハイマー病治療及び/又は予防剤を提供する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

アミロイドβタンパク質(以下、本明細書においてAβタンパク質と称することがある。)は、アルツハイマー病の原因タンパク質の1つとして考えられている。具体的には、このAβタンパク質が脳内にて蓄積していることが、アルツハイマー病の病態の1つとして認識されている。このようなAβタンパク質が、脳内にて蓄積することによって剛直な繊維状の分子構造を形成し、脳内の神経細胞を死に至らしめることなり、結果として神経機能が損傷してアルツハイマー病が発症するものと考えられている。

Aβタンパク質は、細胞膜貫通タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質(以下、本明細書にてAPPと称することがある。)がβセクレターゼによって切断された細胞膜貫通タンパク質であるβCTFが、更にγセクレターゼにて切断されて細胞膜から遊離し、脳内にて蓄積するものと考えられている。

γセクレターゼにて切断されたβCTFはAβタンパク質と、AICDとに分けられることが知られており、APPがβセクレターゼによって切断されることにより、sAPPβが遊離することも知られている(図1)。

成熟APPを基準にすれば、Aβタンパク質は653~694番目のアミノ酸残基に該当し、βCTFは653~751番目のアミノ酸残基に該当する。また、sAPPβは18~652番目のアミノ酸残基に該当し、AICDは701~751番目のアミノ酸残基に該当する。

以上のことから、γセクレターゼの阻害剤はアルツハイマー病の原因タンパク質である、Aβタンパク質の蓄積を抑制する効果を発揮する剤として考えられていた。

ところが、それぞれ膜貫通タンパク質であるPen-2、プレセニリン、ニカストリン、及びAph-1を含む複合体として知られるγセクレターゼは、アスパラギン酸プロテアーゼに属し、上述のAPPのみならずAPLP1、APLP2、Notch、Jagged2、Delta1、E-cadherin、N-cadherin、CD44、ErbB4、Nectin1、LRP1等といった膜貫通タンパク質、レセプター等も基質とするプロテアーゼである。

従って、Aβタンパク質の産生抑制作用を得るために、L-685,458、DAPT、LY-411,575等といったγセクレターゼの活性阻害剤を使用すれば、上述のβCTF以外のタンパク質に対するγセクレターゼのプロテアーゼとしての酵素活性までもが抑制されてしまい、斯かる阻害剤をそのまま薬剤として用いれば、副作用が生じるといった可能性が危惧されている。

例えば、γセクレターゼの阻害剤の1つであるLY-411,575は、胸腺を萎縮させることや脾臓における成熟B細胞の細胞数を減少させること等が報告されており、このような阻害剤をそのまま医薬組成物とした場合、免疫等の点で副作用を引き起こす可能性が示唆されている(非特許文献1)。さらに、γセクレターゼの酵素活性そのものを低下させると、皮膚の異常、扁平上皮ガン、脾臓の肥大等を引き起こすことも報告されている(非特許文献2)。

また、Aβタンパク質の産生機序に鑑みれば、βセクレターゼの酵素活性を阻害する化合物も有効であると考えられるが、βセクレターゼのノックアウトマウスは、出生数が減少するといった報告があり、アルツハイマー病に対する薬剤としては好ましくない。

そして、非ステロイド性抗炎症薬(以下、本明細書でNSAIDsと称することがある。)がAβタンパク質の産生抑制剤として有効であるといった知見が存在するが、いくつかの家族性アルツハイマー病(例えば、プレセニリンの変異を有する場合。)には、効果がないことが知られている(非特許文献3)。さらに軽度認知障害やアルツハイマー病患者から分離したγセクレターゼは活性が変化しており、Aβ42を低下させるγセクレターゼモヂュレーターの効果が低いことがわかった(非特許文献4)。

また、βCTFの細胞外領域であるN末端にFLAGタグを付して発現させた場合、抗FLAG抗体の存在下では、γセクレターゼによる分解が見られない(非特許文献5)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、アミロイドβタンパク質の産生を特異的に抑制するポリペプチドに関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
配列番号3~6、及び14の何れか1つにて示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む、γセクレターゼ活性阻害剤。

【請求項2】
 
配列番号3、4、6、8、又は14にて示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む、βセクレターゼ活性阻害剤。

【請求項3】
 
配列番号3、4、6、14、又は22にて示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む、Aβタンパク質産生抑制剤。

【請求項4】
 
配列番号3、4、6、14、又は22にて示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドを含む、アルツハイマー病治療及び/又は予防剤。

【請求項5】
 
配列番号3、4、6、14、又は22にて示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド。

【請求項6】
 
アルツハイマー病を治療及び/又は予防するための、医薬の製造のための、配列番号3、4、6、14、又は22にて示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドの使用。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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