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セリンラセマーゼ阻害剤

国内特許コード	P150012071
掲載日	2015年6月19日
出願番号	特願2013-555295
登録番号	特許第6037396号
出願日	平成25年1月24日(2013.1.24)
登録日	平成28年11月11日(2016.11.11)
国際出願番号	JP2013051385
国際公開番号	WO2013111798
国際出願日	平成25年1月24日(2013.1.24)
国際公開日	平成25年8月1日(2013.8.1)
優先権データ	特願2012-015233 (2012.1.27) JP 特願2012-037977 (2012.2.23) JP 特願2012-049955 (2012.3.7) JP 特願2012-135591 (2012.6.15) JP
発明者	森寿豊岡尚樹水口峰之帯田孝之広野修一合田浩明
出願人	国立大学法人富山大学
発明の名称	セリンラセマーゼ阻害剤
発明の概要	【課題】本発明は、十分な活性と特異性のある新規なセリンラセマーゼ阻害剤の提供を目的とする。【解決手段】下記一般式［ＭＭ＿１］、［ＤＲ＿１］、［ＤＲ’＿１］、［ＬＷ＿１］および［ＥＤ＿１］のいずれかの化合物群から選ばれる１つ以上の化合物を有効成分とするセリンラセマーゼ阻害剤。【化１】（省略）【化２】（省略）【化３】（省略）【化４】（省略）【化５】（省略）【選択図】なし
従来技術、競合技術の概要	ＮＭＤＡ（N-methyl-D-aspartate）型グルタミン酸受容体（以下、ＮＭＤＡＲ）は、グルタミン酸受容体の一種である。記憶や学習に関わる受容体であると考えられており、アルツハイマー型痴呆の治療薬のターゲットの一つである。一方、哺乳類脳内にはＤ－セリンが存在し、内因性コ・アゴニストとしてＮＭＤＡＲの機能制御に関わっている。Ｄ－セリンは、Ｌ－セリンからセリンラセマーゼ（ＳＲ）により合成される。ＳＲノックアウト（ＫＯ）マウスでは、ＮＭＤＡ誘発の神経変性が軽減する（非特許文献１）、ＰＴＺ誘発てんかん発作が軽減することなどが知られている。従って、ＳＲは神経過剰興奮に伴う病態に対する新たな創薬標的と考えられ、ＳＲの阻害薬に関しては、ジペプチド類等の報告がある（非特許文献２）。
産業上の利用分野	本発明は、セリンラセマーゼの阻害活性を示す非ペプチド性のアミド誘導体に関する。
特許請求の範囲	【請求項1】下記一般式［ＬＷ＿１］【化１】（省略）「式中、Ｒ^１ｗは、置換されていてもよいスチリル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル基を；Ｒ^２ｗは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を；ｎｗは０、１、または２を、それぞれ示す。」で表されるＮ－[（アシル）ヒドラジノカルボチオイル]－アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とするセリンラセマーゼ阻害剤。【請求項2】下記一般式［ＬＷ＿１］【化２】（省略）「式中、Ｒ^１ｗは、置換されていてもよいスチリル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチル基を；Ｒ^２ｗは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を；ｎｗは０、１、または２を、それぞれ示す。」で表されるＮ－[（アシル）ヒドラジノカルボチオイル]－アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物を有効成分とする神経変性疾患又は過剰興奮脳病態の治療薬。【請求項3】下記一般式［ＬＷ＿１ｄ］【化３】（省略）「式中、Ｒ^１３ｗは、ハロゲン原子を；Ｒ^１２ｗ、Ｒ^１４ｗ、Ｒ^１５ｗおよびＲ^１６ｗは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基から選ばれる１つ以上の原子または置換基を；Ｒ^２ｂｗは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を、それぞれ示す。」で表されるＮ－[（アシル）ヒドラジノカルボチオイル]－アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物。【請求項4】下記一般式［ＬＷ＿１ｅ］【化４】（省略）「式中、Ｒ^２ｃｗは、置換されていてもよい酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を、Ｒ^１２ｗ～Ｒ１^６ｗの置換基は以下の組み合わせを、それぞれ示す。（１）Ｒ^１２ｗ、Ｒ^１４ｗおよびＲ^１６ｗは、水素原子；Ｒ^１３ｗおよびＲ^１５ｗは、ハロゲン原子（２）Ｒ^１３ｗ、Ｒ^１４ｗおよびＲ^１５ｗは、水素原子；Ｒ^１２ｗおよびＲ^１６ｗは、アルコキシ基」で表されるＮ－[（アシル）ヒドラジノカルボチオニル]－アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物。【請求項5】下記一般式［ＬＷ＿１ｇ］【化５】（省略）「式中、Ｒ^１aｗは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ニトロ基および保護されていてもよいヒドロキシル基から選ばれる原子または置換基を；Ｒ^２２ｗ～Ｒ^２６ｗの置換基は以下の組み合わせを、それぞれ示す。（１）Ｒ^２４ｗが、ハロゲン原子；Ｒ^２２ｗ、Ｒ^２３ｗ、Ｒ^２５ｗおよびＲ^２６ｗは、水素原子（２）Ｒ^２３ｗが、アルキル基；Ｒ^２２ｗ、Ｒ^２４ｗ、Ｒ^２５ｗおよびＲ^２６ｗは、水素原子（３）Ｒ^２２ｗおよびＲ^２６ｗが、ハロゲン原子；Ｒ^２３ｗ、Ｒ^２４ｗおよびＲ^２５ｗは、水素原子（４）Ｒ^２３ｗおよびＲ^２５ｗが、ハロゲン原子；Ｒ^２２ｗ、Ｒ^２４ｗおよびＲ^２６ｗは、水素原子」で表されるＮ－[（アシル）ヒドラジノカルボチオイル]－アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物。【請求項6】下記一般式［ＬＷ＿１ｃ］【化６】（省略）「式中、Ｒ^２ｗは、置換されていてもよいアリール、酸素原子もしくは硫黄原子を環原子として含有する複素環式基を；ｎｗは０、１、または２を、それぞれ示す。」で表されるＮ－[（アシル）ヒドラジノカルボチオイル]－アセトアミド誘導体、その塩、その水和物又はその溶媒和物。
国際特許分類(IPC)	A61K 31/17 基＞Ｎ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ＜または＞Ｎ－Ｃ（Ｓ）－Ｎ＜を持つもの，例．尿素，チオ尿素，カルムスチン A61P 43/00 グループＡ６１Ｐ１／００～Ａ６１Ｐ４１／００に展開されていない特殊な目的の医薬 A61P 25/28 中枢神経変性疾患治療剤，例．脳機能改善剤，認識増強剤，アルツハイマー病その他の痴呆症の治療剤 A61P 25/20 催眠薬；鎮静剤 C07C 335/08 飽和炭素骨格の C07C 335/16 チオ尿素基の窒素原子が炭素骨格の６員芳香環の炭素原子に結合しているもの C07C 335/18 炭素骨格がさらに単結合の酸素原子で置換されたもの C07C 337/06 以下のいずれかの基を含有する化合物「図」，「図」または「図」例．チオセミカルバジド C07D 333/38 異種原子に対する３個の結合をもち，そのうち多くても１個がハロゲンに対する結合である炭素原子，例．エステルまたはニトリル基
Fターム	4C023EA02 非置換の炭素原子（図面） 4C023HA02 ２位（５位）に結合したもの（図面） 4C206AA02 医薬用途試験結果あり 4C206AA03 化学物質発明（クレームあり） 4C206GA19 αアミノ酸のカルボキシアミド（図面） 4C206GA31 芳香環にアミノ基が結合したアミンの（図面） 4C206JA11 スルホン酸のアミド 4C206JA13 スルホン酸の硫黄原子が芳香環に結合した（図面） 4C206NA14 新薬効の発現 4C206ZA02 中枢神経系用薬 4C206ZA06 抗てんかん剤 4C206ZC20 酵素阻害用剤 4H006AA01 物質 4H006AA03 用途 4H006AB20 医薬（←診断薬，抗アレルギ－剤） 4H006AB21 中枢神経系に作用する医薬（←鎮静剤，解熱剤，鎮痛剤） 4H006BJ50 ６員芳香環（キノン環→ＢＪ１０－３０） 4H006BM10 ＣＲ－Ｘ 4H006BM30 Ａｒ－Ｘ 4H006BM71 Ｆ 4H006BM72 Ｃｌ 4H006BM73 Ｂｒ 4H006BM74 Ｉ 4H006BN30 Ａｒ－ＯＨ，Ａｒ－ＯＭ 4H006BP30 ＣＲ－Ｏ－Ａｒ 4H006BP60 Ａｒ－Ｏ－Ａｒ 4H006BU26 Ａｒ－ＮＯ２ 4H006BU32 Ｃ－Ｎ＜ 4H006BV22 Ｃ－ＣＯＮ－ＣＲ 4H006BV24 Ｃ－ＣＯＮ－Ｃｙ 4H006BV25 Ｃ－ＣＯＮ－Ａｒ 4H006BV42 Ｃｙ…Ｃ－ＣＯＮ－ＣＲ 4H006TN10 ハロゲン 4H006TN30 ーＯＨ、－Ｏ－（エーテル）　　（－Ｏ－ａｃｙｌ→ＴＮ６０） 4H006TN60 ーＣＯＯ－、ーＣＯＮ＜、ーＣＮ、ーＣ（－Ｎ）＝Ｎ－、－Ｃ（－Ｏ）＝Ｎ－、（カルボン酸および誘導体）
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出願権利状態	登録