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(In Japanese)ニトロイミダゾールを用いたプロドラッグ commons meetings

Patent code P150012077
Posted date Jun 22, 2015
Application number P2013-558712
Patent number P5676020
Date of filing Feb 13, 2013
Date of registration Jan 9, 2015
International application number JP2013053429
International publication number WO2013122112
Date of international filing Feb 13, 2013
Date of international publication Aug 22, 2013
Priority data
  • P2012-028761 (Feb 13, 2012) JP
Inventor
  • (In Japanese)長崎 幸夫
  • (In Japanese)池田 豊
  • (In Japanese)久野 光
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人筑波大学
Title (In Japanese)ニトロイミダゾールを用いたプロドラッグ commons meetings
Abstract (In Japanese)2-ニトロ-1-イミダゾールプロピオン酸と分子中にアミノ基、環状アミノ基またはヒドロキシル基を持つ治療的活性有機化合物のプロドラッグ、特に、治療的有機化合物が抗腫瘍剤から選ばれるプロドラッグが提供される。かかるプロドラッグは、生体内の低酸素下で特異的に開裂し、本来の治療的活性を示す。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

低酸素部位の腫瘍は浸潤、転移及び耐性癌の原因となっており、癌の根治を妨げる最大の要因であり、これら低酸素環境下にある腫瘍細胞の治療法の開発は切に望まれている。

低酸素部位の癌細胞を標的とした医薬品はトリアパザミン(Triapazamine)、AQ4N〔バノキサントロン・二塩酸(banoxantrone dihydrochloride)〕、PR104〔ジニトロベンズアミド・ナイトロジェンマスタード プロドラッグ(dinitrobenzamide nitrogen mustard prodrug)〕及びTH-302〔N,N’-ビス(2-ブロモエチル)ホスホロジアミジックアシッド(1-メチル-2-ニトロ-1H-イミダゾール-5-イル)メチルエステル(N,N’-bis(2-bromoethyl)phosphorodiamidic acid(1-methyl-2-nitro-1H-imidazol-5-yl)methyl ester)〕等現在数種類の臨床試験が行われているが、現時点で、上市されたとの情報はない。

このような保護基として作用する、例えば、ジニトロベンズアミドが非特許文献1に開示されており、また、TH-302に関連するニトロイミダゾール類が非特許文献2、特許文献1、特許文献2に開示されている。TH-302は次の反応スキームにより表されるように、保護基-薬剤の結合を開裂し、薬剤を放出する機序を利用するものと理解される。

【化1】
(省略)

特許文献1及び2のどちらも、薬剤はイミダゾール環を構成する炭素原子にメチレンオキシ基(-CH2-O-)を介して結合しており、上記の反応スキームと同様の機序によりプロドラッグから薬剤を放出するものと理解される。しかしながらこのシステムでは薬剤の放出効率が薬剤の脱離能に依存しており、放出される薬剤は脱離しやすいフェノール性の水酸基やリン酸を有する化合物等に限定される。

特許文献3には、生体還元性基(Hyp:例えば、2-ニトロイミダゾリル)がその1位でリンカー〔L:-CH2CH2CH2-C(=O)-〕を介してアントラサイクリン系抗癌剤(Q)のアミノ基に共有結合させた低酸素活性化コンジュゲート(Hyp-L-Q)が記載されている。このコンジュゲートである化合物は、低酸素腫瘍領域で-L-Q部分が結合したままであるが、2-ニトロイミダゾリルのニトロ基ヒドロキシアミンに還元され、こうしてイミダゾリルの4位もしくは5位を介してDNAをアルキル化でき、一方で、Qを構成するアントラサイクリンがDNA塩基間にインターカレートすることで癌細胞を殺すことが示唆されている。しかしながら、当該文献では、リンカーが「-C3H6-C(=O)-」である化合物は、リンカーが、例えば、-CH2(CH2aCH2-O-CH2-(ここで、aは0または1の整数である。)である対応する化合物に比べて低酸素下の肺癌細胞に対して著しく低い細胞毒性を示すにすぎないことが明らかにされており、現に、前記化合物は当該特許出願においてクレームの範囲外におかれている。

さらに、特許文献4には、例えば、N-メチル-2-ニトロ-1-イミダゾールプロパノイルアミド等のアミド類が放射線増感作用とともに単独で抗悪性腫瘍作用を有することが記載されている。しかし、かようなイミダゾールカルボン酸が他の薬剤とのコンジュゲートまたはプロドラッグを形成するのに使用できることは何ら記載も示唆もされていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、2-ニトロ-1-イミダゾールプロピオン酸と治療的活性化合物たる薬剤のコンジュゲートに関する。より具体的には、生体の低酸素部位または還元環境下でニトロイミダゾールと薬剤の間の共有結合が開裂し、活性な形体で治療的活性化合物を放出できる当該プロドラッグ、及び当該コンジュゲートを提供するための2-ニトロ-1-イミダゾールプロピオン酸の使用に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
一般式(I)で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩:
【化1】
 
(省略)
式中、Zは、式(a):
【化2】
 
(省略)
表し、
式中、R1は、アミノ基を持つ治療的活性有機化合物から当該アミノ基を除去した残基であり、
R2は水素原子であるか、または、
R1とR2は隣接するN原子と一緒になって、環状アミノ基を持つ治療的活性有機化合物の残基を表し、
前記治療的活性有機化合物が、ドキソルビシン、ゲムシタビン及び5-フルオロウラシルからなる群より選ばれ

【請求項2】
 
下記式で表される、請求項1に記載の化合物。
【化3】
 
(省略)

【請求項3】
 
下記式で表される、請求項1に記載の化合物。
【化4】
 
(省略)

【請求項4】
 
下記式のいずれかで表される、請求項1に記載の化合物。
【化5】
 
(省略)
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2013558712thum.jpg
State of application right Registered
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