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(In Japanese)HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化の抑制剤及びスクリーニング方法

Patent code P150012096
File No. AF22P002
Posted date Jun 23, 2015
Application number P2012-534041
Patent number P5686814
Date of filing Sep 14, 2011
Date of registration Jan 30, 2015
International application number JP2011071023
International publication number WO2012036215
Date of international filing Sep 14, 2011
Date of international publication Mar 22, 2012
Priority data
  • P2011-138825 (Jun 22, 2011) JP
  • P2010-209587 (Sep 17, 2010) JP
Inventor
  • (In Japanese)谷口 維紹
  • (In Japanese)柳井 秀元
Applicant
  • (In Japanese)国立研究開発法人科学技術振興機構
Title (In Japanese)HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化の抑制剤及びスクリーニング方法
Abstract (In Japanese)ホスホロチオエートオリゴヌクレオチド及びその誘導体からなる群から選択される1種以上の化合物からなる、HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化の抑制剤、及び、被検物質の存在下及び非存在下で、HMGBタンパクと標識核酸とを混合する混合ステップと、標識核酸に結合したHMGBタンパクを定量する定量ステップと、被検物質の存在下で標識核酸に結合したHMGBタンパクの量が、被検物質の非存在下で標識核酸に結合したHMGBタンパクの量よりも少ない場合に、当該被検物質が、HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化の抑制剤であると判定し、被検物質の存在下で標識核酸に結合したHMGBタンパクの量が、被検物質の非存在下で標識核酸に結合したHMGBタンパクの量よりも多い場合に、当該被検物質が、HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化の促進剤であると判定する、判定ステップと、を含む、HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化の抑制剤又は促進剤のスクリーニング方法を提供する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

免疫応答とその制御において、自己と非自己の識別はその根幹を担っている。自然免疫系及び適応免疫系は、それぞれに特有の機構によってこの識別を担うとともに、自己に応答しない仕組み、いわゆる免疫寛容を確立・維持している。自然免疫応答の活性化は適応免疫応答の誘導にも関与していることが知られていることから、自然免疫応答の抑制は適応免疫応答の抑制にも有効であることが知られている。

適応免疫系においては、ランダムな抗原受容体を発現するリンパ球レパートリーを構築後、ほとんどの自己反応性リンパ球が中枢性寛容機構によって排除され、末梢になお残存する自己反応性リンパ球は、末梢性寛容機構によって抑制されることが明らかにされてきた。

適応免疫系による抗原の認識はリンパ球の抗原受容体による特異的な分子構造認識を特徴とするが、自然免疫系では、病原体等が持つ分子のパターンを認識するとされており、Toll様受容体(Toll-like receptor、TLR)をはじめとして、多くの自然免疫活性化受容体が知られている。特に、核酸による自然免疫活性化はウイルス等の病原体の排除に重要であるとともに、一方で種々の免疫病態の発症や増悪に関与すするとされていることから大きな関心が寄せられている。しかしながら、自然免疫系における核酸の識別機構には未だ不明な点が多く、核酸により活性化される免疫応答を担う分子群として、Toll様受容体(Toll-like receptor、TLR)3、TLR7、TLR9、RIG-I様受容体(RIG-I-like receptor)、DAI、AIM2等の受容体分子群が同定されてきたが、未だにその全貌は不明である(例えば非特許文献1~3を参照)。

HMGB(high-mobility group box)タンパクには、HMGB1、HMGB2及びHMGB3が存在することが知られている。これらのHMGBタンパクは、核内に多く存在し、クロマチン構造や転写の制御に関わっていると考えられている。また、細胞質や細胞外にも存在することが知られている。

特許文献1には、細胞外に分泌されたHMGB1タンパクと、細胞表面の最終糖化産物受容体(RAGE)との結合を阻害する、合成二本鎖核酸又は核酸アナログ分子が記載されている。

特許文献2には、細胞外に分泌されたHMGB1タンパクとRAGEの相互作用を阻害する、HMGB1アンタゴニストが記載されている。

非特許文献4には、塩基フリーホスホロチオエートデオキシリボースホモポリマーがTLR9及びTLR7に高い親和性を有し、これらのTLRのアンタゴニストとして作用することが記載されている。

非特許文献5には、5’-TCCATGACGTTCCTGATGCT-3’(配列番号37)の塩基配列を有するホスホロチオエートオリゴヌクレオチドのマウスへの投与がIFN(インターフェロン)-γ応答を誘導するのに対し、5’-TCCATGAGCTTCCTGATGCT-3’(配列番号38)の塩基配列を有するホスホロチオエートオリゴヌクレオチドはこのような応答を起こさないことが記載されている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化の抑制剤、及び、HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化の抑制剤又は促進剤のスクリーニング方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
非メチル化CG配列を含まず、長さが15~30塩基のホスホロチオエートオリゴヌクレオチドからなる、HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化の抑制剤であって、
前記ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドは、
配列番号40に記載の塩基配列、又は、
配列番号40に記載の塩基配列において1若しくは数個の塩基が欠失、置換若しくは付加された塩基配列であって、HMGBタンパクに対する結合能を有する塩基配列、
からなるホスホロチオエートオリゴヌクレオチドである、抑制剤。

【請求項2】
 
非メチル化CG配列を含まず、長さが15~30塩基のホスホロチオエートオリゴヌクレオチドからなる、HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化の抑制剤であって、
前記ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドは、
配列番号40に記載の塩基配列、又は、
配列番号40に記載の塩基配列において1~3個の塩基が欠失、置換若しくは付加された塩基配列であって、HMGBタンパクに対する結合能を有する塩基配列、
からなるホスホロチオエートオリゴヌクレオチドである、抑制剤。

【請求項3】
 
細胞内において、免疫応答を活性化する核酸とHMGBタンパクとの結合を阻害する、請求項1又は2に記載の抑制剤。

【請求項4】
 
HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化が、抗原特異的な適応免疫系、多発性硬化症、死細胞による過剰な免疫応答、移植臓器拒絶反応、自己免疫疾患、炎症性腸疾患、アレルギー、敗血症、炎症による腫瘍の増殖、及び核酸含有病原体により引き起こされる炎症性疾患からなる群から選択される、請求項1~3のいずれか一項に記載の抑制剤。

【請求項5】
 
請求項1~4のいずれか一項に記載の抑制剤及び薬学的に許容される担体を含有する、HMGBタンパクによって仲介される免疫応答の活性化の抑制用組成物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2012534041thum.jpg
State of application right Registered
Reference ( R and D project ) CREST Etiological Basics of and Techniques for Treatment of Allergic and Autoimmune Diseases AREA
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