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TREATMENT AND/OR PREVENTIVE MEDICINE FOR TYPE 2 DIABETES MELLITUS commons meetings

Patent code P150012120
File No. DP1652
Posted date Jul 2, 2015
Application number P2014-165695
Publication number P2015-063513A
Patent number P6370637
Date of filing Aug 18, 2014
Date of publication of application Apr 9, 2015
Date of registration Jul 20, 2018
Priority data
  • P2013-175612 (Aug 27, 2013) JP
Inventor
  • (In Japanese)斎藤 芳郎
  • (In Japanese)野口 範子
  • (In Japanese)吉岡 佑弥
  • (In Japanese)三田 雄一郎
  • (In Japanese)西藤 有希奈
  • (In Japanese)中山 華穂
Applicant
  • (In Japanese)学校法人同志社
Title TREATMENT AND/OR PREVENTIVE MEDICINE FOR TYPE 2 DIABETES MELLITUS commons meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an active ingredient of treatment and/or preventive medicine for diabetes associated with a selenium-containing protein, particularly type 2 diabetes mellitus.
SOLUTION: The invention provides an antibody which epitopes a specific region of selenoprotein P which is a glycoprotein of 69 kDa (362 amino acids) biosynthesized mainly by a liver (within the 204th to 261st amino acid sequences, preferably the 204th to 254th amino acid sequences, more preferably the 204th to 217th amino acid sequences). The antibody has at least one structure selected from immunoglobulin, F(ab')2, Fab, Fv, scFv, tetra body, and mini body. The antibody inhibits incorporation of selenoprotein P into the cell, and suppresses increased gluthatione peroxidase in intracellular, and is useful as the treatment and/or preventive agent of diabetes, particularly type 2 diabetes mellitus.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

セレンは、生体にとって重要な役割を果たしている。例えば、中国の克山(ケシャン)地方は土壌中のセレンが少なく、これに起因してこの地区の住民の多くがセレン欠乏状態となり、延いては重篤な心筋症を生じることが知られている。また、土壌中のセレン濃度が低い地域の住民は、それによって血中のセレン濃度が低下し、動脈硬化・ガン等の発症率が増加することも知られている。そして、HIV感染者は血中のセレン濃度が低下する傾向となり、これによってHIV感染者の生存率が低下することが知られている。

また、セレン濃度の異なる餌を用いた動物実験の結果から、免疫機能、精子形成といった雄性生殖機能等に影響を及ぼすことも知られている。更に、セレン含有タンパク質(セレノプロテイン)形成不全トランスジェニックマウスを創出したところ、これが初期胚性致死のフェノタイプを示すことも知られている。

日本人のセレンの平均摂取量は100μg/日と言われ、30μg/日を摂取することが推奨されている。セレンを多く含む食材としては、カツオ、カキ、ホタテ貝、タラ、イワシなどの魚介類及び肉類等が知られている。

ところが、800μg/日以上の摂取量となると、これが過剰摂取の域に達し、結果として下痢、脱毛、末梢神経障害等といった、水銀と同レベルの中毒症状を引き起こすと言われている。すなわち、セレンの適正摂取量の範囲は非常に狭いことが知られている。

このようなセレンのサプリメント効果に関して、1312人が参加する大規模な臨床試験(the Nutritional Prevention Cancer Trial:NPC試験)が行われ、1日のセレン摂取量を200μgとした場合に、糖尿病を発症するリスクが高まるとの報告がされている(非特許文献1)。このような報告に関し、今もなお、セレン及び抗酸化物質であるビタミンEのサプリメントとしての有用性評価(3万5千人が参加する、Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial:SELECT試験)が検証されている。

セレノプロテインは、システイン残基の硫黄がセレンに置き換わったセレノシステイン残基を含むタンパク質の総称である。哺乳類のセレノプロテインとして、グルタチオンペルオキシダーゼ(GPx)、チオレドキシンレダクターゼ(TR)、ヨードチロニン脱ヨード酵素、セレノホスフェートシンセターゼ、セレノプロテインP(SeP)、セレノプロテインW、15kDaセレノプロテイン等が知られ、これらは細胞内の酸化還元に関与するタンパク質であることも知られている。

中でも、主に肝臓で生合成されるセレノプロテインPは、血漿中の主要なセレノプロテインで(血漿中の濃度は5.3μg/ml)、69kDa(362アミノ酸)の糖タンパク質であることが知られている。セレノプロテインPのアミノ酸一次構造と機能との関係が詳細に研究されており、N末端側に酵素活性部位を有し、セレノシステイン残基に富むC末端側が細胞へセレンを供給する機能を発揮していると考えられている。また、N末端でもC末端でもない領域にヒスチジンリッチドメインを有していることも知られている(非特許文献2~5)。

そしてセレノプロテインPは、その肝臓での発現量、血漿中における濃度、並びに糖尿病病態との間で、相関関係が存在する研究結果が報告されている。より詳細には、セレノプロテインPが増加することによって、インスリン抵抗性が増大することが明らかとなっている(非特許文献6)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、2型糖尿病の治療及び/又は予防薬に関する

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
セレノプロテインPの204~261番目のアミノ酸配列内に存在するエピトープに特異的に結合する抗体であって、該抗体が、
配列番号3に示すアミノ酸配列からなる重鎖CDR1、配列番号4に示すアミノ酸配列からなる重鎖CDR2、及び配列番号5に示すアミノ酸配列からなる重鎖CDR3を含む重鎖可変領域、並びに配列番号8に示すアミノ酸配列からなる軽鎖CDR1、配列番号9に示すアミノ酸配列からなる軽鎖CDR2、及び配列番号10に示すアミノ酸配列からなる軽鎖CDR3
を含む軽鎖可変領域を有する、抗体

【請求項2】
 
イムノグロブリン、F(ab’)2、Fab、Fv、scFv、scFv-Fc、テトラボディー及びミニボディーからなる群より選択される少なくとも1つの構造を有する、請求項1に記載の抗体。

【請求項3】
 
前記抗体が、
配列番号2に示すアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、及び
配列番号7に示すアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を有する、請求項1又は2に記載の抗体。

【請求項4】
 
前記抗体が定常領域を含む、請求項1~3の何れか1項に記載の抗体。

【請求項5】
 
前記抗体がヒト化抗体である、請求項1~4の何れか1項に記載の抗体。

【請求項6】
 
前記抗体が、配列番号1に示すアミノ酸配列を含む重鎖、及び配列番号6に示すアミノ酸配列を含む軽鎖を有する、請求項1~4の何れか1項に記載の抗体。

【請求項7】
 
請求項1~6の何れか1項に記載の抗体を含む、セレノプロテインPの細胞内取り込み阻害剤。

【請求項8】
 
請求項1~6の何れか1項に記載の抗体を含む、細胞内のグルタチオンペルオキシダーゼの誘導抑制剤。

【請求項9】
 
請求項1~6の何れか1項に記載の抗体を含む、2型糖尿病の治療薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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