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(In Japanese)ガンのリンパ節転移抑制剤

Patent code P150012350
Posted date Oct 8, 2015
Application number P2014-551441
Patent number P5713306
Date of filing Jan 28, 2014
Date of registration Mar 20, 2015
International application number JP2014051797
International publication number WO2014119556
Date of international filing Jan 28, 2014
Date of international publication Aug 7, 2014
Priority data
  • P2013-015008 (Jan 30, 2013) JP
Inventor
  • (In Japanese)本山 悟
  • (In Japanese)佐々木 智彦
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人秋田大学
Title (In Japanese)ガンのリンパ節転移抑制剤
Abstract (In Japanese)幅広い患者に適用でき、化学療法(抗ガン剤治療)、放射線治療等とも併用できるガンのリンパ節転移抑制剤の提供を課題とする。
C反応性タンパク質を有効成分とするガンのリンパ節転移抑制剤を提供する。概リンパ節転移抑制剤は、化学療法(抗ガン剤治療)、放射線治療等とも併用して使用できる。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

ガンの転移とは、ガン細胞が発生した場所(以下、原発巣と示す場合がある)から離れて、血管やリンパ管を経由して、リンパ節や肝臓、肺等の他の臓器に移動して定着し、そこで再び増殖して腫瘍(転移性腫瘍)を形成することをいう。ガンによる死亡原因はほとんどこの転移によるといわれている。

ガンの進展様式として、血行性転移、リンパ行性転移(以下、リンパ節転移と示す場合がある)および播種性転移の3種類がある。
血行性転移とは、原発巣の近くにある毛細血管や静脈にガン細胞が侵入し、血流を介して肝臓、肺、脳、骨等の臓器、いわば血液の流れが豊富な部位に到達し、そこで増殖することをいう。この場合、血流に乗ってガン細胞が全身に広がるため、手術や放射線などの局所治療は行われず、化学療法(抗ガン剤治療)が主な治療法となる。
リンパ節転移とは、ガン細胞がリンパ液の流れに入り込み、リンパ管を通して全身に存在するリンパ節に到達し、そこで増殖することをいう。リンパ節転移は、原発巣に近いリンパ節から起こり、徐々に遠いリンパ節に広がるのが一般的である。従って、転移が原発巣に近いリンパ節のみに起きた場合であれば、原発巣とその周囲のリンパ節を切除する手術(リンパ節郭清)、または同部位に対する放射線治療で治癒する可能性が高い。しかし、原発から遠いリンパ節まで転移が広がっている場合には、臓器転移と同様にすでに全身にガン細胞が広がっているため、化学療法(抗ガン剤治療)が主な治療方法となる。
播種性転移とは、ヒトの体内における胸腔および腹腔という空間を形成する胸膜、腹膜および胸腔内、腹腔内臓器表面に、ガン細胞があたかも種を播いたように播種性に転移性腫瘍を形成することをいう。
このように3つのガンの転移様式は大きく異なり、その機序はもちろんの事、促進因子、抑制因子も異なる。このためこれらを制御する抗ガン治療はそれぞれの転移様式をターゲットとして開発され、実施されている。

ガンの進行度は、主に国際対ガン連合(UICC)が提案しているTMN分類によってI-IVに分類される。この分類は、次の3つの要素から判断される。
T:Tumor、即ち腫瘍(固まり)について、腫瘍なし(固まりを作っていない)のT0レベルから、ガンの大きさと浸潤の深さの程度によって、T1~T4のいずれかのレベルに判断される。このT1~T4のレベルは臓器ごとに決まっている。
N:Lymph nodes、即ちリンパ節について、“リンパ節転移なし”のN0のレベルから、リンパ節転移の程度によって、N1~N4のいずれのレベルか判断される。
このN1~N4のレベルは臓器ごとに決まっているが、一般にリンパ節転移の数が増すほど、遠くのリンパ節に転移があるほどNナンバーが大きくなる。
M:Metastasis、即ち遠隔転移について、“遠隔転移なし”のM0と、“遠隔転移あり”のM1の2種類で判断される。この判断はいずれの臓器においても同様である。
なお、M1と判断された場合、ガンの進行度はすべてIV期となる。遠隔臓器転移があればガンは全身にすでに広がっていることとなり、化学療法(抗ガン剤治療)が主な治療方法となるが、根治する事はほとんどない。
一方、M0と判断された場合では、NのレベルによってI-IV期に分類される。例えば、リンパ節転移がN1レベルと判断された場合には、ガンは原発巣や原発巣に近いリンパ節少数個にとどまっており、その部位を手術や放射線で局所治療することで多くは治癒できる。

ガンの進行度の分類に示されるように、ガンの転移のうちリンパ節転移は特に重要であり、患者の予後を大きく左右する。
実際、本発明者らが食道表在ガン(早期のガン)患者におけるリンパ節転移の有無と5年生存率との関連を調べたところ、リンパ節転移のない早期のガン患者では5年生存率が92%であったのに対し、1個のリンパ節転移を有する患者では67%、2個のリンパ節転移を有する患者でも64%と、リンパ節転移が1個あるだけで5年生存率が急激に低下することが確認された。また、進行ガンの患者においても、リンパ節転移がなければ5年生存率は86%であり、1個のリンパ節転移を有する食道表在ガンの患者よりも高いことが確認された。
従って、ガンの診断を受けた患者において、リンパ節転移を抑制することができれば、ガンの完治率を高めることも可能になる。

ガンのリンパ節転移に対し、これを治療することを特徴とする剤として、細菌の菌体成分を有効成分とする、単独療法用の癌免疫療法剤が開発されている(特許文献1)。
しかし、この癌免疫療法剤は、血中IFN-γおよびCD28強陽性のリンパ球群の増加を指標とする免疫応答能を有する患者のみを対象とするものである。また、単独療法でないと効果が得られないため、化学療法(抗ガン剤治療)、放射線治療等の強力な抗ガン効果を持つ治療法と併用することができない。

本発明者らは、化学療法(抗ガン剤治療)、放射線治療等と併用することが可能なリンパ節転移抑制剤を得るにあたり、C反応性タンパク質(C-reactive protein;CRP(以下、CRPと示す場合がある))に着目した。
C反応性タンパク質は急性あるいは慢性炎症の際に肝臓で産生されるタンパク質であり、各種固形ガンの進展等に関与することが報告されている。
例えば、Modified form C反応性タンパク質が乳癌の肺転移抑制作用を示すことが報告されている(非特許文献1)。また、リポゾーム封入C反応性タンパク質が悪性線維性肉腫の肺転移抑制作用を示すこと(非特許文献2)、大腸癌の肝転移抑制作用を示すこと(非特許文献3)も報告されている。
しかしこれらの既報告はいずれも血行性転移に関するものであり、C反応性タンパク質のリンパ節転移への効果は知られていなかった(非特許文献1-3、特許文献2-5)。

Field of industrial application (In Japanese)

本願発明はガンのリンパ節転移抑制剤に関する。さらに詳しくは、固形ガンのリンパ節転移抑制剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
リンパ節転移のない又は少ないガン患者に対して投与するための、C反応性タンパク質を有効成分として含む、固形ガンのリンパ節転移抑制剤。

【請求項2】
 
配列表の配列番号3に示される塩基配列で示されるヒトC反応性タンパク質遺伝子の部分配列の第422番目の塩基の遺伝子型がT/Tタイプであると判定されたヒトに投与するための、請求項1に記載のリンパ節転移抑制剤。

【請求項3】
 
前記ガン患者は、0個、1個、2個、又は3個のリンパ節転移を有する、請求項1又は2に記載のリンパ節転移抑制剤。

【請求項4】
 
配列表の配列番号3に示される塩基配列で示されるヒトC反応性タンパク質遺伝子の部分配列の第422番目の塩基を含む領域を増幅するためのプライマーと、RFLPにより該第422番目の塩基における遺伝子型を判定するための制限酵素と、請求項1~3のいずれかに記載のリンパ節転移抑制剤を含む、固形ガンのリンパ節転移を抑制するためのキット。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2014551441thum.jpg
State of application right Registered
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