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METHOD FOR DETECTING REGULATORY T CELL WITH FOLATE RECEPTOR 4 EXPRESSION AS CRITERION, AND IMMUNOACTIVATOR achieved

Patent code P150012379
File No. 734
Posted date Oct 16, 2015
Application number P2005-134279
Publication number P2006-304740A
Patent number P4730733
Date of filing May 2, 2005
Date of publication of application Nov 9, 2006
Date of registration Apr 28, 2011
Inventor
  • (In Japanese)坂口 志文
  • (In Japanese)廣田 圭司
  • (In Japanese)山口 智之
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人京都大学
  • (In Japanese)国立研究開発法人理化学研究所
Title METHOD FOR DETECTING REGULATORY T CELL WITH FOLATE RECEPTOR 4 EXPRESSION AS CRITERION, AND IMMUNOACTIVATOR achieved
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a technique for discriminating regulatory T cells (Treg cells) from activated T cells left in a raw state, and to provide an immunoactivator capable of reducing Treg cells in vivo and effectively expressing immune response by activated T cells.
SOLUTION: The technique (method) for detecting Treg cells from a cell group comprising (i) the Treg cells and (ii) at least one kind of cells selected from the group consisting of naive T cells and activated T cells is provided, comprising measuring the expression level of a folate receptor 4 on cell surface and detecting the aimed Treg cells with the expression level as criterion. Further, as an active ingredient of the immunoactivator, an anti-folate receptor 4 antibody or folate receptor 4-bindable fragment is used.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

CD4CD25のT細胞は、制御性T細胞(以下、「Treg細胞」と表記する)と呼ばれており、免疫抑制活性を持ち、免疫寛容の維持において重要な役割を担っていることが知られている(例えば、非特許文献1参照)。このTreg細胞は、活性化T細胞と相反する免疫応答を行うため、これらを区別して臨床的に応用することにより、一層効果的に免疫賦活や免疫抑制を図ることが可能になることが報告されており(例えば、特許文献2参照)、Treg細胞と活性化T細胞とを区別する技術を確立することが重要となっている。

これまでに、Treg細胞において発現する種々の物質が報告されている。例えば、非特許文献3には、Treg細胞にはCD25と共にGITRが高発現していることが報告されている。しかしながら、CD25とGITRは、Treg細胞のみならず、活性化T細胞においても高発現しているため、Treg細胞と活性化T細胞とを識別する指標とはできないことが分かっている。また、非特許文献4には、Foxp3がTreg細胞に特異的に発現することが報告されている。しかしながら、Foxp3は、転写因子であり、細胞表面には発現しないため、Foxp3を指標としてTreg細胞を単離又は除去する方法では、Treg細胞が除去されたT細胞群や単離されたTreg細胞を生存した状態で臨床的に使用することができない。このように、従来の技術では、Treg細胞を生きたまま活性化T細胞と区別して検出し、分離又は除去することができないのが現状である。

また、これまで、Treg細胞を生きたまま分離又は除去する技術だけでなく、生体内でTreg細胞を選択的に減少させる技術に関しても、一切報告されていない。
【非特許文献1】
Sakaguchi, S., et al., 1995, “Immunologic self-tolerance maintained by activated T cells expressing IL-2 receptor alpha-chains (CD25). Breakdown of a single mechanism of self-tolerance causes various autoimmune diseases.” J. Immunol. 155, 1151-1164
【非特許文献2】
Shimizu, J., et al., 1999, “Induction of tumor immunity by removing CD25+CD4+ T cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity.”, J. Immunol. 163, 5211-5218
【非特許文献3】
Shimizu, J., et al., 2002, “Stimulation of CD25(+)CD4(+) regulatory T cells through GITR breaks immunological self-tolerance.”, Nat. Immunol. 3, 135-142
【非特許文献4】
Hori, S., et al., 2003, “Control regulatory T cell development by the transcription factor Foxp3.”, Science 299, 1057-1061

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、制御性T細胞の検出方法、制御性T細胞の単離方法、及び制御性T細胞の検出用試薬に関する。

更に、本発明は、制御性T細胞を減じることにより、活性化T細胞による免疫応答を効果的に発現させる、免疫賦活剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
(i)制御性T細胞、及び(ii)ナイーブT細胞及び活性化T細胞よりなる群から選択される少なくとも1種の細胞を含む細胞群から制御性T細胞を検出する方法であって、細胞表面の4型葉酸受容体の発現量を測定し、該発現量を指標として制御性T細胞を検出することを特徴とする、方法。

【請求項2】
 
4型葉酸受容体の発現量を、抗4型葉酸受容体抗体又は4型葉酸受容体結合性の抗4型葉酸受容体抗体フラグメントを用いて測定する、請求項1に記載の検出方法。

【請求項3】
 
(i)制御性T細胞、及び(ii)ナイーブT細胞及び活性化T細胞よりなる群から選択される少なくとも1種の細胞を含む細胞群から、4型葉酸受容体の発現量が最も強い細胞集団を構成する細胞を単離することを特徴とする、制御性T細胞の単離方法。

【請求項4】
 
前記T細胞群が、被験哺乳類動物から分離されたT細胞群、又はナイーブT細胞に対して抗原刺激を行ったT細胞群である、請求項3に記載の単離方法。

【請求項5】
 
抗4型葉酸受容体抗体又は4型葉酸受容体結合性の抗4型葉酸受容体抗体フラグメントを含有することを特徴とする、制御性T細胞の検出用試薬。

【請求項6】
 
抗4型葉酸受容体抗体又は4型葉酸受容体結合性の抗4型葉酸受容体抗体フラグメントを有効成分として含有することを特徴とする、免疫賦活剤。

【請求項7】
 
腫瘍治療剤である、請求項6に記載の免疫賦活剤。

【請求項8】
 
前記抗4型葉酸受容体抗体が、抗4型葉酸受容体キメラ抗体又は抗4型葉酸受容体ヒト型化抗体であり、前記抗4型葉酸受容体抗体フラグメントが、抗4型葉酸受容体キメラ抗体フラグメント又は抗4型葉酸受容体ヒト型化抗体フラグメントである、請求項6又は7に記載の免疫賦活剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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