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(In Japanese)ウイルス感染症の予防又は治療剤

Patent code P150012555
File No. (S2012-0056-N0)
Posted date Nov 19, 2015
Application number P2013-541787
Patent number P6057299
Date of filing Oct 30, 2012
Date of registration Dec 16, 2016
International application number JP2012078053
International publication number WO2013065690
Date of international filing Oct 30, 2012
Date of international publication May 10, 2013
Priority data
  • P2011-239383 (Oct 31, 2011) JP
Inventor
  • (In Japanese)久保 嘉直
  • (In Japanese)神山 陽香
  • (In Japanese)鹿子木 桂
  • (In Japanese)林 日出喜
  • (In Japanese)松山 俊文
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人長崎大学
Title (In Japanese)ウイルス感染症の予防又は治療剤
Abstract (In Japanese)本発明は、γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素発現ベクター又はγインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素の模倣体を含む、ウイルス感染症の予防又は治療剤、特にエンベロープウイルス感染症の予防又は治療剤を提供する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

ウイルス感染症の治療において、ウイルスが変異を繰り返すことにより、薬剤耐性が生じることが大きな問題となっている。ヒト免疫不全症ウイルス(HIV)感染によって引き起こされる後天性免疫不全症候群(AIDS)については、多数の薬剤を組み合わせてウイルスの増殖を抑える、多剤併用療法HAARTが一定の治療効果を挙げている。しかしながら、依然として耐性ウイルスの出現が問題となっており、新たな作用機序によるHIV感染阻害剤及び治療剤の開発が望まれている。

脂質二重層からなるウイルス膜を持ち、その表面にエンベロープ蛋白質(Env)を有するウイルスは、エンベロープウイルスと呼ばれる。エンベロープウイルスとしては、上記HIVの他、異種指向性マウス白血病ウイルス類似ウイルス(XMRV)、水疱性口内炎ウイルス(VSV)及びインフルエンザウイルスなどが知られている。

エンベロープウイルスは、標的細胞表面において感染受容体に結合した後、エンドサイトーシスによりエンドソームに取り込まれる。エンドソーム内のpHが低下し、リソソームに移行すると、ウイルスエンベロープ蛋白質は、低pHやリソソーム特異的蛋白質分解酵素の作用により活性化される。活性化されたエンベロープ蛋白質は、ウイルス膜と細胞膜との融合を引き起こし、ウイルスが細胞内に侵入する。エンベロープ蛋白質は、ジスルフィド結合によって、標的細胞への感染に必須な高次構造を維持していることが知られている。

エンベロープ蛋白質のジスルフィド結合を切断する化合物(5,5-ジチオビス(2-ニトロ安息香酸)(DTNB))が、HIV感染を抑制することが知られている(非特許文献1)。DTNBは、宿主細胞の表面に存在する蛋白質ジスルフィドイソメラーゼ(PDI)などを阻害することにより、HIVの細胞への侵入を阻害すると考えられている。しかしながら、宿主の多くの蛋白質がジスルフィド結合を持っているため、前記化合物は、宿主由来の多くの蛋白質に作用し、細胞毒性を示すことが問題である。また非特許文献1には、PDIやチオレダクダーゼ等の酵素を使用した場合には、ウイルス感染を抑制する効果がほとんどないか又は感染が促進されることが記載されている。

一方、宿主細胞のインターフェロン処理は、様々な抗ウイルス因子を誘導することにより、ウイルス感染を抑制することが知られている。γインターフェロンによって発現が誘導される自然免疫因子の1つとして、γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素(gamma interferon inducible lysosomal thiolreductase(GILT))が知られている。GILTは、抗原のジスルフィド結合を切断し、蛋白質分解酵素によって消化され易くするため、MHCに提示される抗原ペプチドの生成に必須であることが報告されている(非特許文献2)。しかしながら、かかるGILTの機能が、ウイルス感染に対して直接的な影響を与えるか否かについては知られていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素発現ベクター又はγインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素の模倣体を含む、ウイルス感染症の予防又は治療剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素発現ベクターを含む、ウイルス感染症の予防又は治療剤であって
イルスが、HIV、同種指向性MLV、両指向性MLV又はVSVである、予防又は治
療剤。

【請求項2】
 
γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素の模倣体を含む、ウイルス感染症の予防又は治療剤であって、
γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素の模倣体が、2,2’-ジチオビス(ベンゾチアゾール)、ジフェニルジスルフィド、4,4’-ビス(2-アミノ-6-メチルピリミジル)ジスルフィド、4,4’-ジチオジアニリン、ジベンジルジスルフィド、ジシクロヘキシルジスルフィド、ビス(4-メトキシフェニル)ジスルフィド、テトラメチルチウラムジスルフィド(TMTD)、ホルムアミジンジスルフィド若しくはジフルフリルジスルフィドであり、
ウイルスが、同種指向性MLV又は両指向性MLVある、予防又は治療剤。

【請求項3】
 
γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素がヒト由来である、請求項1に記載の予防又は治療剤。

【請求項4】
 
γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素発現ベクターを、ヒトを除く対象に投与することを含む、該対象におけるウイルス感染症の予防又は治療方法であって、ウイルスが、HIV、同種指向性MLV、両指向性MLV又はVSVである、予防又は治療方法。

【請求項5】
 
γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素の模倣体を、ヒトを除く対象に投与することを含む、該対象におけるウイルス感染症の予防又は治療方法であって、γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素の模倣体が、2,2’-ジチオビス(ベンゾチアゾール)、ジフェニルジスルフィド、4,4’-ビス(2-アミノ-6-メチルピリミジル)ジスルフィド、4,4’-ジチオジアニリン、ジベンジルジスルフィド、ジシクロヘキシルジスルフィド、ビス(4-メトキシフェニル)ジスルフィド、テトラメチルチウラムジスルフィド(TMTD)、ホルムアミジンジスルフィド若しくはジフルフリルジスルフィドであり、ウイルスが、同種指向性MLV又は両指向性MLVである、予防又は治療方法。

【請求項6】
 
ウイルス感染症の予防又は治療剤を製造するための、γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素発現ベクターの使用であって
イルスが、HIV、同種指向性MLV、両指向性MLV又はVSVである、使用。

【請求項7】
 
ウイルス感染症の予防又は治療剤を製造するための、γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素の模倣体の使用であって、
γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素の模倣体が、2,2’-ジチオビス(ベンゾチアゾール)、ジフェニルジスルフィド、4,4’-ビス(2-アミノ-6-メチルピリミジル)ジスルフィド、4,4’-ジチオジアニリン、ジベンジルジスルフィド、ジシクロヘキシルジスルフィド、ビス(4-メトキシフェニル)ジスルフィド、テトラメチルチウラムジスルフィド(TMTD)、ホルムアミジンジスルフィド若しくはジフルフリルジスルフィドであり、
ウイルスが、同種指向性MLV又は両指向性MLVである、使用。

【請求項8】
 
γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素の模倣体が、ジフェニルジスルフィド又は4,4’-ジチオジアニリンである、請求項2に記載の予防又は治療剤。

【請求項9】
 
γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素の模倣体が、ジフェニルジスルフィド又は4,4’-ジチオジアニリンである、請求項5に記載の予防又は治療方法。

【請求項10】
 
γインターフェロン誘導リソソームチオール還元酵素の模倣体が、ジフェニルジスルフィド又は4,4’-ジチオジアニリンである、請求項7に記載の使用。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2013541787thum.jpg
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