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(In Japanese)microRNAを有効成分とするIMPDH阻害剤

Patent code P150012558
File No. (S2012-0155-N0)
Posted date Nov 19, 2015
Application number P2013-545886
Patent number P5632101
Date of filing Nov 14, 2012
Date of registration Oct 17, 2014
International application number JP2012079467
International publication number WO2013077228
Date of international filing Nov 14, 2012
Date of international publication May 30, 2013
Priority data
  • P2011-257158 (Nov 25, 2011) JP
Inventor
  • (In Japanese)大内田 守
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人岡山大学
Title (In Japanese)microRNAを有効成分とするIMPDH阻害剤
Abstract (In Japanese)miRNAによる新規なIMPDH阻害剤を提供する。miRNAのうち、miR-19aに係るオリゴヌクレオチドを有効成分とするIMPDH阻害剤による。miR-19aに係るオリゴヌクレオチドは、以下の1)~5)から選択されるいずれかに示す塩基配列からなるオリゴヌクレオチドである:1)配列番号1(UGUGCAAAUCUAUGCAAAACUGA)に示す塩基配列;2)配列番号2(AGUUUUGCAUAGUUGCACUACA)に示す塩基配列;3)上記配列番号1又は2に示す塩基配列に対して1~3個のヌクレオチドが、置換、欠失、挿入若しくは付加された塩基配列;4)上記1)~3のいずれか1に示すオリゴヌクレオチドの塩基配列に対して相補的な塩基配列;5)上記1)~4)のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドをコードする塩基配列。上記オリゴヌクレオチドは、IMPDH遺伝子のmRNAに作用することでIMPDH蛋白の生合成を抑制し、IMPDH阻害剤として機能しうる。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

microRNA(以下、「miRNA」という場合もある。)は、蛋白をコードしていない約22~25塩基からなる一本鎖RNAで、これまでに約5,000個以上のmiRNAが登録されている。細胞の増殖、分化、発生に関わっている機能性低分子RNAであり、遺伝子発現の制御において重要な役割を担っている。miRNAは、核内で前駆体としてより長いRNAの形でDNAから転写され、pri-miRNAとして合成され、Droshaによってpre-miRNAとなり細胞質に運ばれる。このpre-miRNAはDicerの作用により約22~25塩基の二本鎖RNAとなり、一方のRNAが放出され、残された鎖がRISC(RNA-induced silencing complex)複合体に取込まれ、miRNAとして遺伝子機能制御に関与する。RISC複合体中のmiRNAは、標的となる遺伝子mRNAの3'非翻訳領域(3'UTR)に結合する。miRNAは標的mRNAを分解することなくmRNAの蛋白合成を抑制するために、mRNAアレイのようなmRNAの変動を調べる技術では真の標的遺伝子を見出すことが不可能である。また、miRNAの結合様式は、全配列がペアを形成するのではなく、miRNAの5'側の約8塩基(シード配列と呼ばれる)領域を中心として結合し、全体としてミスマッチを含んだ形で結合する。このことが、miRNAの標的遺伝子の探索を困難なものにしており、単純な塩基配列同士のアライメント解析ソフトでは標的遺伝子群は見いだせない。

イノシン一リン酸脱水素酵素(以下、「IMPDH」という。)はグアノシンヌクレオチドのde novo合成に関連する酵素である。生物におけるヌクレオチド類の合成は一般に生物の細胞分裂および複製に必要とされる。哺乳類におけるヌクレオチド合成は新生経路と再利用経路の二経路のうちの一方を通じて実現される。増殖の早いヒト白血球細胞系や、その他の腫瘍細胞系において、IMPDHの活性上昇が観察されており、IMPDHが免疫抑制療法や抗癌療法のための標的となり得ることが示唆される。また、ウイルスに感染した細胞系におけるウイルスの複製において、IMPDHが関与することも知られている。これらのことから、IMPDHは種々の医薬品の開発において着目されており、例えば免疫抑制剤、抗癌剤、抗血管過増殖剤、抗炎症剤、抗真菌剤、抗乾癬、及び抗ウイルス剤となり得ると考えられる。

IMPDH阻害剤として、マイコフェノール酸(mycophenolic acid; MPA)誘導体などの免疫抑制剤、リバビリン等の抗ウイルス剤、プリン代謝阻害薬等の抗癌剤等が実用化されている。新規なIMPDH阻害剤については各種特許出願(特許文献1~5)がなされているが、これらの特許文献に開示される物質は、いずれも低分子化合物である。IMPDH阻害剤は副作用を有するなど問題点があり、さらに効果的なIMPDH阻害剤の開発が望まれている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、microRNAを有効成分とするイノシン一リン酸脱水素酵素(inosine 5'-monophosphate dehydrogenase:IMPDH)阻害剤に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
以下の、配列番号1及び/又は2に示す塩基配列からなるオリゴヌクレオチドを有効成分として含む、イノシン一リン酸脱水素酵素生合成抑制剤
1)配列番号1(UGUGCAAAUCUAUGCAAAACUGA)に示す塩基配列からなるオリゴヌクレオチド;
2)配列番号2(AGUUUUGCAUAGUUGCACUACA)に示す塩基配列からなるオリゴヌクレオチド。

【請求項2】
 
請求項1に示すいずれかのオリゴヌクレオチドが挿入されたベクターを含む請求項1に記載のイノシン一リン酸脱水素酵素生合成抑制剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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State of application right Registered
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