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COLITIS OR COLON CANCER MODEL NONHUMAN ANIMAL, AND APPLICATION THEREOF

Patent code P160012800
File No. S2015-1741-N0
Posted date Feb 24, 2016
Application number P2015-209324
Publication number P2017-079611A
Patent number P6273653
Date of filing Oct 23, 2015
Date of publication of application May 18, 2017
Date of registration Jan 19, 2018
Inventor
  • (In Japanese)片桐 晃子
  • (In Japanese)石原 沙耶花
  • (In Japanese)錦見 昭彦
  • (In Japanese)三枝 信
Applicant
  • (In Japanese)学校法人北里研究所
Title COLITIS OR COLON CANCER MODEL NONHUMAN ANIMAL, AND APPLICATION THEREOF
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a model nonhuman animal for the natural onset of a colitis or a colon cancer.
SOLUTION: A colitis or a colon cancer model nonhuman animal deficient in a T-cell especially in RAS-related protein-1a (Rap1a) and RAS-related protein-1b (Rap 1b).
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

潰瘍性大腸炎やクローン病等の炎症性腸疾患は原因が不明の難病である。特に潰瘍性大腸炎では癌が発生しやすく、発癌に至るメカニズムも未解明である。

大腸炎又は大腸癌の治療法を開発するためには、大腸炎及び大腸癌を発症するモデル動物を用いることが有用である。大腸炎を発症するモデル動物として、2%デキストラン硫酸塩を含む水を、マウスに1週間飲ませることにより、潰瘍性大腸炎を誘導するというマウスモデルが知られている(例えば、非特許文献1を参照)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物及びその利用に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
非ヒト動物に大腸炎又は大腸癌を自然発症させる方法であって、前記非ヒト動物のT細胞特異的にRAS-related protein-1a(Rap1a)及びRAS-related protein-1b(Rap1b)を欠損させる工程を備える方法。

【請求項2】
 
Rap1a及びRap1bを欠損させる前記工程が、以下のいずれかの非ヒト動物同士、又は以下のいずれかの非ヒト動物とRap1af/fRap1bf/f非ヒト動物とを交配させてT細胞特異的にRap1a及びRap1bを欠損した非ヒト動物を得る工程である、請求項1に記載の方法:
CD4-Cre+/-Rap1af/fRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1af/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1af/wtRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1af/fRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1awt/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1awt/wtRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1af/wtRap1bwt/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/-Rap1af/fRap1bwt/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/fRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/wtRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/fRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1awt/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1awt/wtRap1bf/f非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/wtRap1bwt/wt非ヒト動物、
CD4-Cre+/+Rap1af/fRap1bwt/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/fRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/wtRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/fRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1awt/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1awt/wtRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/wtRap1bwt/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/-Rap1af/fRap1bwt/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/fRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/wtRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/fRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1awt/wtRap1bf/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1awt/wtRap1bf/f非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/wtRap1bwt/wt非ヒト動物、
Lck-Cre+/+Rap1af/fRap1bwt/wt非ヒト動物。

【請求項3】
 
Rap1a及びRap1bを欠損したT細胞を移植した免疫不全非ヒト動物である、大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物。

【請求項4】
 
Rap1a及びRap1bを欠損したT細胞を免疫不全非ヒト動物に移植する工程を備える、大腸炎又は大腸癌モデル非ヒト動物の製造方法。

【請求項5】
 
被検物質の存在下又は非存在下で、Rap1a及びRap1bを欠損したリンパ球の、L-セレクチンリガンド上、Mucosal Addressin Cell Adhesion Molecule-1(MadCAM-1)上又はP-セレクチン上におけるローリング活性を測定する工程と、
前記被検物質の存在下における前記ローリング活性が、前記被検物質の非存在下における前記ローリング活性と比較して低下した場合に、前記被検物質は大腸炎又は大腸癌の治療剤であると判定する工程と、
を備える、大腸炎又は大腸癌の治療剤のスクリーニング方法。

【請求項6】
 
被検物質の投与下又は非投与下で、T細胞特異的にRap1a及びRap1bを欠損した非ヒト動物、又はRap1a及びRap1bを欠損したT細胞を移植した免疫不全非ヒト動物を飼育する工程と、
前記非ヒト動物の大腸炎又は大腸癌の発症の程度を測定する工程と、
前記被検物質の投与下における大腸炎又は大腸癌の発症の程度が、前記被検物質の非投与下における大腸炎又は大腸癌の発症の程度と比較して低下した場合に、前記被検物質は大腸炎又は大腸癌の治療剤であると判定する工程と、
を備える、大腸炎又は大腸癌の治療剤のスクリーニング方法。

【請求項7】
 
被検物質の存在下又は非存在下で、Rap1a及びRap1bを欠損したリンパ球を培養する工程と、
前記リンパ球におけるEzrin/Radixin/Moesin(ERM)タンパク質のリン酸化レベルを測定する工程と、
前記被検物質の存在下における前記リン酸化レベルが、前記被検物質の非存在下における前記リン酸化レベルと比較して上昇していた場合に、前記被検物質は大腸炎又は大腸癌の治療剤であると判定する工程と、
を備える、大腸炎又は大腸癌の治療剤のスクリーニング方法。

【請求項8】
 
被検物質の存在下又は非存在下で、Rap1a及びRap1bを欠損したリンパ球を培養する工程と、
前記リンパ球におけるLymphocyte-oriented kinase(LOK)タンパク質のキナーゼ活性を測定する工程と、
前記被検物質の存在下における前記キナーゼ活性が、前記被検物質の非存在下における前記キナーゼ活性と比較して上昇していた場合に、前記被検物質は大腸炎又は大腸癌の治療剤であると判定する工程と、
を備える、大腸炎又は大腸癌の治療剤のスクリーニング方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered


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