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STX1 TOXICITY INHIBITION TETRAVALENT PEPTIDE, AND DISEASE THERAPEUTIC AGENT COMPRISING THE SAME

Patent code P160013038
File No. DP1418-1
Posted date Jun 9, 2016
Application number P2015-055399
Publication number P2015-143246A
Patent number P5897178
Date of filing Mar 18, 2015
Date of publication of application Aug 6, 2015
Date of registration Mar 11, 2016
Inventor
  • (In Japanese)西川 喜代孝
  • (In Japanese)高橋 美帆
  • (In Japanese)加藤 美帆子
Applicant
  • (In Japanese)学校法人同志社
Title STX1 TOXICITY INHIBITION TETRAVALENT PEPTIDE, AND DISEASE THERAPEUTIC AGENT COMPRISING THE SAME
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a peptide inhibiting the cytotoxicity of Shiga toxin 1 (Stx1) which is the main pathogenic factor produced by enterohemorrhagic E. coli.
SOLUTION: The invention provides a peptide inhibiting the cytotoxicity of Stx1, a Stx1 toxicity inhibition tetravalent peptide, in which any one kind of the peptide consisting of amino acid sequences of specific sequences, such as Xaa-Xaa-Ala-Arg-Arg-Arg-Arg, is bound to each of four amino groups located at the terminal of a molecular nuclear structure formed by binding of three lysines (Lys), directly or through a spacer. The therapeutic agent containing the Stx1 toxicity inhibition tetravalent peptide is a therapeutic agent to diseases caused by Stx1, and its target diseases are enterohemorrhagic Escherichia coli infection or dysentery.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

Shiga toxin (Stx)は、腸管出血性大腸菌が産生する主要な病原因子であり、消化管障害のみならず、その後の一連の微小血管障害である重症合併症〔たとえば、溶血性尿毒症症候群(HUS)〕などを引き起こすことが知られている。

そして、この出願の発明者は、これまでに、Stx1およびStx2のBサブユニットとグロボ3糖の結合にはクラスター効果が存在するとの知見から、多価型ペプチドライブラリーを利用したスクリーニング方法を確立している(特許文献1)。

ここで、「クラスター効果」とは、ある機能分子とそのリガンドとの相互作用において、1対1の場合に比べて多価対多価の相互作用によって、著しくその結合親和性が亢進する現象をいう。特許文献1では、ペプチドライブラリーを多価にすることによって、Stx2のBサブユニットとの間にクラスター効果を発揮させ、Stx2との高結合親和性を有するStx2阻害ペプチドを特定している。

しかしながら、特許文献1のスクリーニング方法では、例えば、野生型STXと、このミュータントに対してランダム多価ライブラリーを接触させて、各々のpositionで得られたアミノ酸について、どのアミノ酸がどの程度の強さで選択されるかを示す数値化された結果を得ている。

このため、標的タンパク質の種類、あるいは、標的部位によっては、各々のpositionで選択されるアミノ酸の選択性が低い場合がある。また、標的部位に荷電アミノ酸がない、あるいは少ない場合には、Met、Val、IIe、Phe、Trpなどの疎水的アミノ酸が選択されやすいため、各positionの選択性に影響を与える。このため、結果として選択された結合モチーフが、必ずしも十分な結合性を有していない場合があった。

また、特許文献1のスクリーニング方法は、各positionのアミノ酸の選択性に基づいて結合モチーフを決定しているため、選択性の強いアミノ酸を組合せた結合モチーフが、結果として必ずしも十分な結合性を有していない場合があった。

このように、この出願の発明者は、特許文献1のスクリーニング方法では、結合モチーフの同定に一定の成果が得られるもの、確実に結合性の高い結合モチーフを抽出することが難しいという点において、改善すべき課題があるとの認識に至った。また、例えば、選択性の判断が難しいpositionにおいて、特定のアミノ酸を組み込んで結合性を評価することは、コストの面から現実的ではなかった。

また、特許文献1のスクリーニング方法は、一度に得られる結合モチーフの数が数個に限られており、スクリーニングの効率性においても改善すべき点があると考えられた。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、Stx1毒性阻害4価ペプチドおよびこれを含む疾患治療薬に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
Stx1の細胞毒性を阻害するペプチドであって、3つのリジン(Lys)が結合して形成された分子核構造の末端に位置する4つのアミノ基の各々に、配列番号6~16のペプチドのうちのいずれか1種が、直接またはスペーサーを介して結合していることを特徴とするStx1毒性阻害4価ペプチド。

【請求項2】
 
Stx1に起因する疾患の治療薬であって、請求項1のStx1毒性阻害4価ペプチドを含有することを特徴とする治療薬。

【請求項3】
 
Stx1に起因する疾患が、腸管出血性大腸菌感染症または赤痢であることを特徴とする請求項2の治療薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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