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LT INHIBITORY TETRAVALENT PEPTIDE AND ETEC INFECTION THERAPEUTIC AGENT

Patent code P160013046
File No. DP1628
Posted date Jun 9, 2016
Application number P2015-123217
Publication number P2016-027018A
Patent number P6578546
Date of filing Jun 18, 2015
Date of publication of application Feb 18, 2016
Date of registration Sep 6, 2019
Priority data
  • P2014-128632 (Jun 23, 2014) JP
Inventor
  • (In Japanese)西川 喜代孝
  • (In Japanese)高橋 美帆
  • (In Japanese)谷川 哲也
Applicant
  • (In Japanese)学校法人同志社
Title LT INHIBITORY TETRAVALENT PEPTIDE AND ETEC INFECTION THERAPEUTIC AGENT
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide novel LT inhibitory peptides and ETEC infection therapeutic agents, targeting LTB that acts for bonding LT to a target cell.
SOLUTION: The present invention provides LT inhibitory tetravalent peptides in which, to each of four amino groups at ends of a molecule nuclear structure formed by bonded three lysines (Lys), one of peptide motifs of sequence numbers 1-4 is bonded directly or through a spacer.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

毒素原性大腸菌(enterotoxigenic E.coli;ETEC)は発展途上国における乳幼児下痢症の原因菌であり、全世界での感染者数は年間2億人を超え、5歳児未満の乳幼児の死者は40万人に及ぶと報告されている。同時に、我が国を含め先進国における旅行者下痢症の主要な病原菌である。ETEC感染症は激しい水溶性下痢を主症状とし、治療の中心は下痢による脱水症状で失われた水分や電解質を補う輸液や抗生物質の投与が主流となっている。その一方で、ETECは抗生物質に対して急速に耐性を獲得しつつあることから、新たな治療薬の開発が急務となっている。

ETECの主要な病原因子は、ETECが産生する易熱性エンテロトキシン(heat-labile enterotoxin;以下、「LT」と記載する)である。LTは、AB5型の毒素であり、タンパク質のADP-リボシル化酵素であるA-サブユニット1分子と,標的細胞上に存在する受容体を認識して結合し、その後A-サブユニットを細胞内に輸送する役割を担うB-サブユニット(LTB)5量体から構成されている。細胞内に侵入したA-サブユニットはGTP結合タンパク質であるGαをADP-リボシル化し、活性化状態に保持することによって、チャネルを介したイオンならびに水の持続的な流出を引き起こす。標的細胞上に存在するLT受容体は糖脂質の1種である、ガングリオシドGM1(Galβ1-3GalNAcβ1-4[NeuAcα2-3]Galβ1-4Glcβ1-1Cer)であることが知られている。LTB1分子はGM1の末端糖鎖部を特異的に認識し、従ってLTB5量体は、最大5分子のGM1を結合しうる。この5:5の結合によって結合親和性は著しく増加することが知られており、この現象はクラスター効果と呼ばれている。また、このときLTB1分子上には、GM1の末端ガラクトースの認識に関わるポケットと、末端シアル酸の認識に関わるポケットがそれぞれ存在しており、両ポケットが同時にGM1の認識に関与している(非特許文献1)。

一方、これまでに本発明者らは、クラスター効果に基づく強い相互作用を阻害する新技術、多価型ペプチドライブラリー法を開発し、腸管出血性大腸菌(Enterohaemorrhagic E.coli; EHEC)が産生するShiga toxin (Stx)を標的として、一連の新規Stx阻害ペプチドを開発している(特許文献1、2)。さらに、本発明者らは、この多価型ペプチドライブラリーを応用したスクリーニング方法も開発している。具体的には、配列既知のペプチドをクラスター効果が発揮できるよう多価形の形状で、1枚のセルロースシート上に多数スポット合成し、このシート上にスポット合成された多価型ペプチドを、Stx1aのBサブユニットグロボ3糖結合部位、サイト2との高親和性結合を指標にスクリーニングすることにより、11種の新規なStx1a阻害ペプチドを開発している(特許文献3)。

そして、本発明者らは、これまでに確立してきた上記の技術と知見に基づいて、コレラ菌が産生するコレラ毒素(Cholera toxin:CT)の毒性を阻害するCT阻害4価ペプチドの開発にも成功している(特願2014-050828)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、LT阻害4価ペプチドおよびETEC感染症治療薬に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
易熱性エンテロトキシン(LT)に結合して毒性を阻害するLT阻害4価ペプチドであって、3つのリジン(Lys)が結合して形成された以下の分子核構造
【化1】
 
(省略)
の端部に位置する4つのアミノ基の各々に、配列番号1-4のペプチドモチーフのうちのいずれか1種が、直接またはスペーサーを介して結合していることを特徴とするLT阻害4価ペプチド。

【請求項2】
 
それぞれの前記ペプチドモチーフの末端のNH2アセチル化されていることを特徴とする請求項1のLT阻害4価ペプチド。

【請求項3】
 
請求項1または2のLT阻害4価ペプチドを含有することを特徴とするETEC感染症治療薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2015123217thum.jpg
State of application right Registered
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