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METHOD FOR PREDICTING SIDE EFFECT OF ANTI-CANCER AGENT WITH CYTOKINE GENE POLYMORPHISM

Patent code P160013072
File No. H17-085
Posted date Jun 29, 2016
Application number P2005-189790
Publication number P2007-006744A
Patent number P4787956
Date of filing Jun 29, 2005
Date of publication of application Jan 18, 2007
Date of registration Jul 29, 2011
Inventor
  • (In Japanese)岡 正朗
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人山口大学
Title METHOD FOR PREDICTING SIDE EFFECT OF ANTI-CANCER AGENT WITH CYTOKINE GENE POLYMORPHISM
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a method for predicting the side effects of an anticancer agent on the basis of the polymorphism information of a gene, by which the side effects of the anticancer agent to cells can be predicted from the polymorphisms, while paying an attention to cytokines participating in responses to irritations, not to conventional various medicine metabolisms.
SOLUTION: This method for predicting the side effects of the anticancer agent comprises especially paying an attention to promoter regions related to the transcription regions of cytokine genes and detecting base polymorphisms existing in the regions. By utilizing the prediction method and a detection method, the side effects of the anticancer agent can preliminarily be estimated, and the estimation can be connected to a cancer treatment for controlling the risks of the side effects.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

がん治療において、抗がん剤の効果と副作用の多様性は大きな問題である。同じ抗がん剤を用いた治療においても、ケースによっては重い副作用を示す場合があり、抗がん剤の効果そのものと同様にその副作用予測を的確に行い、適切な抗がん剤を選択することが、効果的ながん治療には不可欠であると考えられる。

これまでに、抗がん剤の副作用には薬物代謝に関わる遺伝子の多型が影響を持つことが報告されてきている(非特許文献1-3)。すなわち、これらの遺伝子のcoding regionに多型が存在することにより、タンパク質のアミノ酸配列に変異が生じ、この変異がタンパク質の活性に影響を与えることが、抗がん剤の副作用となって現れるのだと考えられている。

またこの様な観点から、特に薬物代謝酵素の多型と抗がん剤の副作用に着目して、CYP遺伝子の多型等を利用した抗がん剤副作用や感受性の判定方法が開示されている(特許文献1,2)。しかしながら、これまでに知られている抗がん剤はその種類、作用機序ともに極めて多様であり、薬物代謝遺伝子の多型もその遺伝子産物が代謝する薬剤にのみ適用可能であるのが現状である。このため、薬剤と遺伝子の1対1の対応関係にとどまらない、広範な薬剤に対する副作用を容易に予測可能な方法の開発が望まれていた。
【非特許文献1】
Van Kuilenburg AB.et al.(2002)Int.J.Cancer 101:253-8.
【非特許文献2】
Rouits E.et al.(2004)Clin.Cancer Res.10:5151-9.
【非特許文献3】
Lecomte T.et al.(2004)Clin.Cancer Res.10:5880-8
【非特許文献4】
Wang L.et al.(1994)Nucleic Acid Res.22:1774-5.
【非特許文献5】
Hamajima N.et al.(2000)Jpn.J.Cancer Res.91:865-8.
【非特許文献6】
Ye S.et al.(2001)Nucleic Acid Res.29:88.
【非特許文献7】
Okayama N.et al.(2004)Clin.Chem.Lab.Med.42:13-6.
【特許文献1】
特開2004-000004 薬剤代謝へ影響を及ぼすCYP3A4遺伝子多型、およびその利用
【特許文献2】
特開2003-199585 細胞の抗癌剤感受性の判定法

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、がん治療における抗がん剤の副作用を予測する方法に関し、特に指標としてサイトカイン遺伝子の多型に着目した、がん治療における抗がん剤の副作用を予測する方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
被験者における、5-fluorouracil又はCisplatinの投与による副作用の発症リスクを予測する方法であって、以下の工程(a)及び(b)を含むことを特徴とする方法。
(a)前記被験者より採取された生体試料のゲノムDNAを抽出し、該ゲノムDNAについて、Interleukin-1β(IL-1β)遺伝子プロモーター領域であって、米国生物工学情報センター(NCBI)においてGene Bank accession No.AC079753.7(更新日;2005年4月15日)として登録されているヒト2番染色体の52700位(complement)の塩基における遺伝子型、
Interleukin-6(IL-6)遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC073072.11(更新日;2004年1月31日)として登録されているヒト7番染色体の10663位の塩基における遺伝子型、及び、
Tumor necrosis factor-α(TNF-α)遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AL662801.7(更新日;2005年1月6日)として登録されているヒト6番染色体の47202位の塩基における遺伝子型から選択される少なくとも1以上の遺伝子型を同定する遺伝子型同定工程;
(b)上記工程(a)により同定された遺伝子型から、前記被験者における、5-fluorouracil又はCisplatinの投与による副作用の発症リスクを予測する工程であって、前記副作用が、白血球減少症、好中球減少症、血小板減少症、又は口内炎である副作用発症リスク予測工程;

【請求項2】
 
副作用発症リスク予測工程が、以下の工程(I)~(IV)から選択される少なくとも1以上の工程であることを特徴とする請求項1記載の方法。
(I)IL-1β遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC079753.7(更新日;2005年4月15日)として登録されているヒト2番染色体の52700位(complement)の塩基における遺伝子型がCT又はTTであるときに、CCであるときと比較して、血小板減少症の発症リスクが高いと予測する工程;
(II)IL-6遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC073072.11(更新日;2004年1月31日)として登録されているヒト7番染色体の10663位の塩基における遺伝子型がCG又はGGであるときに、CCであるときと比較して、白血球減少症、好中球減少症、又は血小板減少症の発症リスクが高いと予測する工程;
(III)TNF-α遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AL662801.7(更新日;2005年1月6日)として登録されているヒト6番染色体の47202位の塩基における遺伝子型がTTであるときに、CC又はCTであるときと比較して、口内炎の発症リスクが高いと予測する工程;
(IV)IL-1β遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC079753.7(更新日;2005年4月15日)として登録されているヒト2番染色体の52700位(complement)の塩基における遺伝子型がCT又はTTであり、且つ、IL-6遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC073072.11(更新日;2004年1月31日)として登録されているヒト7番染色体の10663位の塩基における遺伝子型がCG又はGGであるときに、IL-1β遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC079753.7(更新日;2005年4月15日)として登録されているヒト2番染色体の52700位(complement)の塩基における遺伝子型がCT又はTTであり、且つ、IL-6遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC073072.11(更新日;2004年1月31日)として登録されているヒト7番染色体の10663位の塩基における遺伝子型がCCであるとき、又は、IL-1β遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC079753.7(更新日;2005年4月15日)として登録されているヒト2番染色体の52700位(complement)の塩基における遺伝子型がCCであり、且つ、IL-6遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC073072.11(更新日;2004年1月31日)として登録されているヒト7番染色体の10663位の塩基における遺伝子型がCG又はGGであるときと比較して、血小板減少症の発症リスクがさらに高いと予測する工程;

【請求項3】
 
遺伝子型同定工程が、IL-1β遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC079753.7(更新日;2005年4月15日)として登録されているヒト2番染色体の52700位(complement)の塩基における遺伝子型を同定するためのプライマーセット、
IL-6遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC073072.11(更新日;2004年1月31日)として登録されているヒト7番染色体の10663位の塩基における遺伝子型を同定するためのプライマーセット、及び、
TNF-α遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AL662801.7(更新日;2005年1月6日)として登録されているヒト6番染色体の47202位の塩基における遺伝子型を同定するためのプライマーセット
から選択される、少なくとも1以上のプライマーセットを用いたARMS法により遺伝子型を同定する工程であることを特徴とする請求項1又は2記載の方法。

【請求項4】
 
IL-1β遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC079753.7(更新日;2005年4月15日)として登録されているヒト2番染色体の52700位(complement)の塩基における遺伝子型を同定するためのプライマーセットが、以下の配列(i)~(iv)で示されるプライマーからなるプライマーセットであることを特徴とする請求項1~3のいずれかに記載の方法。
(i)5'-atctggcattgatctggttcatcc-3';
(ii)5'-cttaactttaggaatcttcccactt-3';
(iii)5'-cctgcaattgacagagagctacc-3';
(iv)5'-cttgggtgctgttctctgccgca-3';

【請求項5】
 
IL-6遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC073072.11(更新日;2004年1月31日)として登録されているヒト7番染色体の10663位の塩基における遺伝子型を同定するためのプライマーセットが、以下の配列(v)~(viii)で示されるプライマーからなるプライマーセットであることを特徴とする請求項1~4のいずれかに記載の方法。
(v)5'-acctggagacgccttgaagtaact-3';
(vi)5'-aaaccaaagatgttctgaactgagt-3';
(vii)5'-gccaggcagtctacaacaggcc-3';
(viii)5'-gtgttctggctctccctgtgtgc-3';

【請求項6】
 
TNF-α遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AL662801.7(更新日;2005年1月6日)として登録されているヒト6番染色体の47202位の塩基における遺伝子型を同定するためのプライマーセットが、以下の配列(ix)~(xii)で示されるプライマーからなるプライマーセットであることを特徴とする請求項1~5のいずれかに記載の方法。
(ix)5'-gctgtggggagaacaaaaggataa-3';
(x)5'-ggtccccatactcgacttccata-3';
(xi)5'-gaagcaaaggagaagctgagaacat-3';
(xii)5'-tccagaccctgacttttcctgcg-3';

【請求項7】
 
生体試料が、抹消血又は非がん組織であることを特徴とする請求項1~6のいずれかに記載の方法。

【請求項8】
 
請求項1~7のいずれかに記載の方法に用いるための検査試薬であって、
IL-1β遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC079753.7(更新日;2005年4月15日)として登録されているヒト2番染色体の52700位(complement)の塩基における遺伝子型を同定するためのプライマーセット、
IL-6遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC073072.11(更新日;2004年1月31日)として登録されているヒト7番染色体の10663位の塩基における遺伝子型を同定するためのプライマーセット、及び、
TNF-α遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AL662801.7(更新日;2005年1月6日)として登録されているヒト6番染色体の47202位の塩基における遺伝子型を同定するためのプライマーセットから選択される少なくとも1以上のプライマーセット
を備えることを特徴とする検査試薬。

【請求項9】
 
IL-1β遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC079753.7(更新日;2005年4月15日)として登録されているヒト2番染色体の52700位(complement)の塩基における遺伝子型を同定するためのプライマーセットが、以下の配列(i)~(iv)で示されるプライマーからなるプライマーセットであることを特徴とする請求項8記載の検査試薬。
(i)5'-atctggcattgatctggttcatcc-3';
(ii)5'-cttaactttaggaatcttcccactt-3';
(iii)5'-cctgcaattgacagagagctacc-3';
(iv)5'-cttgggtgctgttctctgccgca-3';

【請求項10】
 
IL-6遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AC073072.11(更新日;2004年1月31日)として登録されているヒト7番染色体の10663位の塩基における遺伝子型を同定するためのプライマーセットが、以下の配列(v)~(viii)で示されるプライマーからなるプライマーセットであることを特徴とする請求項8又は9のいずれかに記載の検査試薬。
(v)5'-acctggagacgccttgaagtaact-3';
(vi)5'-aaaccaaagatgttctgaactgagt-3';
(vii)5'-gccaggcagtctacaacaggcc-3';
(viii)5'-gtgttctggctctccctgtgtgc-3';

【請求項11】
 
TNF-α遺伝子プロモーター領域であって、NCBIにおいてGene Bank accession No.AL662801.7(更新日;2005年1月6日)として登録されているヒト6番染色体の47202位の塩基における遺伝子型を同定するための
プライマーセットが、以下の配列(ix)~(xii)で示されるプライマーからなるプライ
マーセットであることを特徴とする請求項8~10のいずれかに記載の検査試薬。
(ix)5'-gctgtggggagaacaaaaggataa-3';
(x)5'-ggtccccatactcgacttccata-3';
(xi)5'-gaagcaaaggagaagctgagaacat-3';
(xii)5'-tccagaccctgacttttcctgcg-3';
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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