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(In Japanese)褐色脂肪細胞及びその調製方法

Patent code P160013239
File No. (S2012-0804-N0)
Posted date Aug 18, 2016
Application number P2014-524904
Patent number P6285861
Date of filing Jul 12, 2013
Date of registration Feb 9, 2018
International application number JP2013069226
International publication number WO2014010746
Date of international filing Jul 12, 2013
Date of international publication Jan 16, 2014
Priority data
  • P2012-156066 (Jul 12, 2012) JP
Inventor
  • (In Japanese)岸田 綱郎
  • (In Japanese)松田 修
Applicant
  • (In Japanese)京都府公立大学法人
Title (In Japanese)褐色脂肪細胞及びその調製方法
Abstract (In Japanese)本発明は、哺乳動物の体細胞に褐色脂肪細胞関連遺伝子又はその発現産物とリプログラミング関連遺伝子又はその発現産物を導入することで、前記体細胞から褐色脂肪細胞を調製する方法であって、前記褐色脂肪細胞関連遺伝子がPRDM16(P)及びC/EBPβ(C)からなる群から選択される少なくとも1種であり、リプログラミング関連遺伝子がMycファミリーの遺伝子(c-Myc(M)、N-Myc、 L-Myc(L)、S-Myc, B-Myc)、GLIS ファミリーの遺伝子(GLIS1(G)、GLIS 2、GLIS 3)、 Klfファミリーの遺伝子(KLF1, KLF2, KLF3, KLF4(K), KLF5, KLF6, KLF7, KLF8, KLF9, KLF10, KLF11, KLF12, KLF13, KLF14, KLF15, KLF16, KLF17)、Octファミリーの遺伝子、Soxファミリーの遺伝子、Lin-28からなる群から選択される少なくとも1種である、褐色脂肪細胞を調製する方法を提供する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

肥満とこれに関連する代謝疾患、例えば糖尿病、メタボリックシンドロームなどは、先進工業国において、極めて大きな医療、社会上の問題になっている。肥満症においては、白色脂肪細胞が、食物由来の余剰エネルギーを脂肪酸として貯蔵するのみならず、さまざまなホルモンやサイトカインを産生して耐糖能異常、脂質代謝異常を惹起し、II型糖尿病、動脈硬化性疾患、高血圧、高尿酸血症・痛風、非アルコール性脂肪性肝疾患等をもたらす。

一方、褐色脂肪(BA)細胞は、白色脂肪細胞とは逆に、脂肪酸を酸化分解してそのエネルギーを熱として放出する細胞である。これは、BA細胞が特異的に発現するミトコンドリア内膜蛋白、UCP1(Uncoupling protein 1)が、酸化的リン酸化を脱共役させるためである。マウスなどげっ歯類では、BA細胞は肩甲骨間、後頚部、縦隔, 腎周囲等に存在する。また、UCP1ノックアウトマウスの解析等から、BA細胞は肥満と耐糖能異常を抑制することが知られている。

褐色脂肪細胞は、ヒトでは乳児期にのみ存在し、成人では存在しないと、最近まで考えられてきたが、2009年になって、成人でも鎖骨上部の皮下組織、大動脈周囲等に褐色脂肪細胞が存在することが明らかにされた(非特許文献1~3)。褐色脂肪細胞の数と機能には大きな個人差があり、BMI(体格指数)と空腹時血糖に逆相関する。やせ型のヒトでは多く、肥満、糖尿病、高脂血症の患者では極端に低下している。したがって、肥満、糖尿病、高脂血症等の疾患の遺伝的素因を解析し、環境要因を探索し、病態を解明し、あるいは新しい診断法や治療効果の判定等の技術を開発する上で、褐色脂肪細胞は重要な意義を持つ。褐色脂肪細胞はまた、これら疾患に対する新しい治療薬の開発にも極めて有益であると考えられる。さらに肥満、糖尿病、高脂血症、メタボリック症候群等の患者に褐色脂肪細胞を補充することができれば、これら疾患に対する新しい治療手段となる可能性がある。

ヒトiPS細胞から間葉系幹細胞、次いで褐色脂肪細胞と白色脂肪細胞を得る方法は知られているが(非特許文献4)、iPS細胞から褐色脂肪細胞と白色脂肪細胞を誘導すると、最終の脂肪細胞を得るまでに時間がかかり、iPS由来であることから癌化のリスクが生じる。

体細胞のダイレクト・コンヴァージョンに関し、例えば以下の報告がある:
マウス線維芽細胞→軟骨細胞(SOX9 + Klf4 + c-Myc遺伝子を導入、特許文献1)
マウス線維芽細胞→心筋細胞(GATA4 + Mef2c + Tbx5遺伝子を導入)
マウス線維芽細胞→肝細胞(Hnf4α+(Foxa1またはFoxa2またはFoxa3)
遺伝子を導入)
マウス線維芽細胞→神経幹細胞(Sox2 + FoxG1遺伝子を導入など)、
マウス、ヒト細胞→造血幹細胞
これまで、PRDM16とC/EBPβを筋芽細胞や線維芽細胞に遺伝子導入し、「褐色脂肪細胞様の細胞」に誘導することは知られている(特許文献2および非特許文献5)。しかし、PRDM16とC/EBPβで誘導した細胞は、UCP1の発現レベルが非常に低いなど、褐色脂肪細胞としての性質は不十分にしか有さない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、褐色脂肪細胞及びその調製方法に関する。また、本発明は、肥満、糖尿病、耐糖能異常、脂質代謝異常、動脈硬化性疾患、高血圧、高尿酸血症、痛風、非アルコール性脂肪性肝疾患、メタボリックシンドロームの予防又は治療剤およびその使用に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
哺乳動物の体細胞に褐色脂肪細胞関連遺伝子又はその発現産物とリプログラミング関連遺伝子又はその発現産物を導入することで前記体細胞から褐色脂肪細胞を調製する方法であって、褐色脂肪細胞関連遺伝子又はその発現産物とリプログラミング関連遺伝子又はその発現産物の組み合わせが、CM、PCLMG、CLMG、PCLM、CLM、PCMG、PCM及びCMG
(ここで、「P」はPRDM16を示し、「C」はC/EBPβを示し、「L」はL-Mycを示し、「M」はc-Mycを示し、「G」はGLIS1を示す)からなる群から選ばれるいずれかである、褐色脂肪細胞を調製する方法。

【請求項2】
 
前記体細胞が線維芽細胞または白色脂肪細胞である、請求項1に記載の方法。

【請求項3】
 
請求項1または2に記載の方法により調製された、褐色脂肪細胞。

【請求項4】
 
肥満、糖尿病、耐糖能異常、脂質代謝異常、動脈硬化性疾患、高血圧、高尿酸血症、痛風、非アルコール性脂肪性肝疾患、メタボリックシンドロームの予防又は治療剤であって、請求項3に記載の褐色脂肪細胞を有効成分とする、予防又は治療剤。

【請求項5】
 
請求項3に記載の褐色脂肪細胞を含む、移植材料。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered


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