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NOVEL PHARMACOLOGICAL APPLICATION OF Aβ OLIGOMER SPECIFIC ANTIBODY

Patent code P160013250
File No. S2016-0345-N0
Posted date Aug 24, 2016
Application number P2016-016407
Publication number P2017-132742A
Date of filing Jan 29, 2016
Date of publication of application Aug 3, 2017
Inventor
  • (In Japanese)松原 悦朗
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人大分大学
Title NOVEL PHARMACOLOGICAL APPLICATION OF Aβ OLIGOMER SPECIFIC ANTIBODY
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide complementarity determining region (CDR) peptides which target prophylactic preemptive medicines for Alzheimer type dementia (AD) impossible in prior invention and which have the prophylactic effect of the onset of cognitive dysfunction equivalent to the antibodies of prior invention.
SOLUTION: According to the invention, a pharmaceutical composition containing a particular CDR functional peptide having a novel pharmacological application of antibodies that binds to neurotoxic Aβ oligomer specifically is provided.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

アルツハイマー型認知症(AD)は、認知症の最も頻繁な病態であり、今日では、世界中で4700万人の認知症患者が存在すると推測されていて、このうち約70%をADが占めている。AD患者脳の病理学的な主な特徴は、線維化した不溶性アミロイドβ(Aβ)ペプチドからなる老人斑又はアミロイド斑と過剰にリン酸化したタウタンパク質からなる神経原線維変化沈着の形成である。ADでは、神経細胞膜を貫通して局在する前駆体膜タンパク質である「アミロイド前駆体タンパク質」(APP)からプロテアーゼ切断によって生理的にモノマーの形態で産生されたAβペプチドが重合し、可溶性Aβオリゴマーを形成し、シナプス機能障害から致死的なタウカスケードへの引き金となり、認知機能障害が発症すると考えられている。最近、脳内Aβやタウの直接的なPETイメージング解析が可能となり、それぞれ脳内蓄積はAβが先行する形で、認知症発症の約15年前から始まっていることが明らかとった。アミロイドPET陽性であり、脳内病理は発症しているものの、認知機能が正常な高齢者を「プレクリニカルAD」、両者の中間でアミロイド病理が陽性の軽度認知障害(MCI)の高齢者を「MCI due to AD」と定義し、積極的な早期介入を図る二次予防が注目されている。しかしながら、このPETイメージング診断に対応した先制医療薬が未だ実用化されていない。

可溶性Aβオリゴマーは、嗅内野皮質にプレクリニカルADの段階から蓄積を開始し(非特許文献1)、脳内では神経細胞内に局在するが、AD患者脳では神経細胞外にもびまん性老人斑様の局在を認める(非特許文献1;非特許文献2)。先行発明において、細胞外の可溶性Aβオリゴマーを制御すると、神経細胞内Aβオリゴマーの蓄積阻止、ひいては神経細胞変性やシナプス変性阻止と記憶障害発症予防効果(非特許文献1)や記憶障害回復効果(非特許文献2)が達成されることを証明している。これまでは、認知症発症後のADの症状のみが治療可能であったが、認知症の臨床症状は認めないものの、脳内病理発症の基盤分子である可溶性Aβオリゴマーを標的対象とした先制医療薬・疾患修飾薬開発が望まれる。

従前、先行発明(特許文献1、特許文献2、特許文献3、特許文献4、特許文献5、特許文献6)では、神経毒性Aβオリゴマーに特異的に結合する抗体の相補性決定領域(CDR)ペプチドのアミノ酸配列を開示しているが、これは他の先行技術(非特許文献3)と構造上で抗体としての形態差別化を図る目的であり、CDRペプチド自体を人工合成ペプチドとしてADの根治治療薬(disease-modifying therapy)や先制医療医薬として使用する薬理的用途については知られていない。他の先行技術(特許文献7、特許文献8、特許文献9)においては概念のみが言及されているが、具体的な薬理的用途については未知のままである。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、7~16アミノ酸残基のペプチドによる、アルツハイマー型認知症(AD)を治療及び/又は予防する新規用途、並びに該ペプチドを含む医薬組成物に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
(1)Arg-Ser-Ser-Gln-Ser-Ile-Val-His-Ser-Asn-Gly-Asn-Thr-Tyr-Leu-Glu(配列番号1)、(2)Lys-Val-Ser-Asn-Arg-Phe-Ser(配列番号2)、(3)Phe-Gln-Gly-Ser-His-Val-Pro-Leu-Thr(配列番号3)、(4)Ser-Gln-Ser-Thr-His-Val-Pro-Leu-Thr(配列番号4)、(5)Thr-Ser-Gly-Met-Gly-Val-Ser(配列番号5)、(6)Thr-Ser-Ala-Met-Gly-Val-Ser(配列番号6)、(7)His-Ile-Tyr-Trp-Asp-Asp-Asp-Lys-Arg(配列番号7)、(8)Ser-Gly-Asp-Thr-Met-Asp-Tyr(配列番号8)、(9)Lys-Gly-Leu-Gly-Gly-Ala-Met-Asp-Tyr(配列番号9)、(10)Met-Ile-Thr-Gly-Phe-Val-Tyr(配列番号10)、及び(11)Tyr-Arg-Tyr-Gly-Phe-Ala-Tyr(配列番号11)からなる群から選択される1つ以上のペプチドを含む、アルツハイマー型認知症を治療及び/又は予防するための医薬組成物。

【請求項2】
 
医薬として許容される担体、希釈剤、又は賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。

【請求項3】
 
ペプチドが、抗神経毒性活性、抗シナプス毒性活性、プロテアーゼ耐性、及び/又は細胞内移行活性を有する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。

【請求項4】
 
ペプチドの治療有効量を経鼻的に注入可能な形態で投与する、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。

【請求項5】
 
ペプチドの治療有効量が、対照と比較して80%より大きい抗神経毒性活性を有するように選択される、請求項4に記載の医薬組成物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published
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