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(In Japanese)プレニルオキシキノリンカルボン酸誘導体 meetings

Patent code P160013444
Posted date Nov 2, 2016
Application number P2014-542136
Patent number P6348845
Date of filing Oct 15, 2013
Date of registration Jun 8, 2018
International application number JP2013077937
International publication number WO2014061647
Date of international filing Oct 15, 2013
Date of international publication Apr 24, 2014
Priority data
  • P2012-230985 (Oct 18, 2012) JP
Inventor
  • (In Japanese)本間 好
  • (In Japanese)鈴木 俊幸
  • (In Japanese)小椋 正人
  • (In Japanese)大島 吉輝
  • (In Japanese)菊地 晴久
Applicant
  • (In Japanese)公立大学法人福島県立医科大学
  • (In Japanese)国立大学法人東北大学
Title (In Japanese)プレニルオキシキノリンカルボン酸誘導体 meetings
Abstract (In Japanese)生体に対する副作用が少ない脱共役作用及び/又は免疫抑制作用を有する化合物を開発し、その化合物を有効成分とする体重増加抑制剤又は免疫抑制剤を提供することを課題とする。
以下の一般式(I)で示される化合物又はその塩を提供する。
【化1】
 
(省略)
[式中、R1は、水素原子(H)、C5、C10、C15若しくはC20のプレニル基を表し、R2は、C1~C10の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、又はC5、C10、C15若しくはC20のプレニル基を表し、R3及びR4は、それぞれ独立してC5、C10、C15、若しくはC20のプレニル基(ただし、R1がH及びR2がメチル基のときのC5のプレニル基を除く)、又はイソペンチル基を表す]
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

ミトコンドリアにおけるATP産生は、TCA回路、及びβ酸化系と電子伝達系により構成される酸化的リン酸化反応によって行われる。電子伝達系により、ミトコンドリア内膜にプロトン濃度勾配が形成され、そのエネルギー勾配によってF-ATPaseを回転させてATPが合成される(非特許文献1)。このように、ミトコンドリアでは電子伝達とATP合成が内膜でのプロトン濃度勾配を介して密に共役している。

ミトコンドリア内膜の脱共役タンパク質であるUCP(uncoupling protein)は、プロトン濃度勾配を短絡的に解消するチャネルとして知られている(非特許文献1)。UCPが活性化されるとプロトンがミトコンドリア内膜を通過して流出するためプロトン濃度勾配が解消される。その結果、酸化基質の化学的エネルギーは、ATP合成に利用されることなく熱エネルギーに変換されて散逸してしまう。したがって、この過程を繰り返せば、ATP産生効率の低下により、細胞内脂肪の消費が促される結果、肥満対策となり得る。そのため、UCPと同様にミトコンドリア内膜に作用してプロトン濃度勾配を解消する作用を有する脱共役剤が抗肥満剤として注目されている。

これまでに多数の脱共役剤が発見又は合成され、それらの細胞や個体に対する作用が公表されている(非特許文献2、3)。例えば、ジニトロフェノール(DNP)は、体重の減量効果が著しく、肥満治療薬として利用されたが、神経障害や白内障等の重篤な副作用を伴うという大きな問題があった(非特許文献4)。一般に、脱共役剤による体重増加抑制作用は、肥満対策として有用ではあるが、通常は脱共役作用によりプロトン濃度勾配を著しく解消する結果、ATP産生を阻害してしまい、また活性酸素生成を促進するために副作用が大きいという問題があった。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、脱共役作用及び/又は免疫抑制作用を有する化合物を有効成分として含むプレニルオキシキノリンカルボン酸誘導体に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
以下の一般式(I)で示される化合物又はその塩。
【化1】
 
(省略)
[式中、
R1は、水素原子(H)、又はC5、C10、C15若しくはC20のプレニル基を表し、
R2は、C1~C10の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、又はC5、C10、C15若しくはC20のプレニル基を表し、
R3C5、C10、C15若しくはC20のプレニル基又はイソペンチル基を表し、
R4がC5、C10、C15若しくはC20のプレニル基(ただし、R1がH、R2がメチル基、及びR3がジメチルアリル基のときのジメチルアリル基を除く)、又はイソペンチル基(ただし、R3がイソペンチル基の場合を除く)を表す]

【請求項2】
 
R1がH又はジメチルアリル基を表し、
R2がC1~C10の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、又はC5若しくはC10のプレニル基を表し、
R3がC5若しくはC10のプレニル基又はイソペンチル基を表し、
R4がC5若しくはC10のプレニル基(ただし、R1がH、R2がメチル基、及びR3がジメチルアリル基のときのジメチルアリル基を除く)、又はイソペンチル基(ただし、R3がイソペンチル基の場合を除く)を表す、
請求項1に記載の化合物又はその塩。

【請求項3】
 
以下の式(II)~(V)で示される、請求項2に記載の化合物又はその塩。
【化2】
 
(省略)
【化3】
 
(省略)
【化4】
 
(省略)
【化5】
 
(省略)

【請求項4】
 
以下の式(VIII)~(XII)で示される、請求項1に記載の化合物又はその塩。
【化6】
 
(省略)
【化7】
 
(省略)
【化8】
 
(省略)
【化9】
 
(省略)
【化10】
 
(省略)

【請求項5】
 
以下の一般式(I)で示される化合物で、
【化11】
 
(省略)
式中、
R1は、H、又はジメチルアリル基を表し、
R2は、メチル基又はペンチル基、又はC5若しくはC10プレニル基を表し、
R3及びR4は、ジメチルアリル基を表す
以下の式(II)~(V)、又は式(VI)で示される化合物又はその塩を有効成分として含有する体重増加抑制剤。
【化12】
 
(省略)
【化13】
 
(省略)
【化14】
 
(省略)
【化15】
 
(省略)
【化16】
 
(省略)

【請求項6】
 
体重増加抑制剤の製造のための請求項5に記載の式(II)~(VI)で示される化合物又はその塩の使用。

【請求項7】
 
以下の一般式(I)で示される化合物で、
【化17】
 
(省略)
式中、
R1は、水素原子(H)、又はC5、C10、C15若しくはC20のプレニル基を表し、
R2は、C1~C10の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基、又はC5、C10、C15若しくはC20のプレニル基を表し、
R3及びR4は、それぞれ独立してC5、C10、C15若しくはC20のプレニル基、又はイソペンチル基を表す
化合物又はその塩を有効成分として含有する免疫抑制剤。

【請求項8】
 
R1がH又はジメチルアリル基を表し、
R2がC1~C10の直鎖状若しくは分岐状のアルキル基(ただし、R1がHのときのC3若しくはC4のアルキル基を除く)、又はC5若しくはC10のプレニル基を表し、
R3及びR4がジメチルアリル基若しくはゲラニル基、又はイソペンチル基を表す
化合物又はその塩を有効成分として含有する、請求項7に記載の免疫抑制剤。

【請求項9】
 
請求項7に記載の一般式(I)で示される化合物で、以下の式(II)~(VI)、及び(VIII)~(XII)で示される化合物又はその塩を有効成分として含有する、請求項7に記載の免疫抑制剤。
【化18】
 
(省略)
【化19】
 
(省略)
【化20】
 
(省略)
【化21】
 
(省略)
【化22】
 
(省略)
【化23】
 
(省略)
【化24】
 
(省略)
【化25】
 
(省略)
【化26】
 
(省略)
【化27】
 
(省略)

【請求項10】
 
免疫抑制剤の製造のための請求項7に記載の一般式(I)で示される化合物又はその塩の使用。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2014542136thum.jpg
State of application right Registered
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