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YB-1 ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE FOR REDUCING SURVIVAL OF TUMOR CELL

Patent code P160013567
File No. (S2015-0933-N0)
Posted date Dec 28, 2016
Application number P2016-074719
Publication number P2016-192963A
Date of filing Apr 1, 2016
Date of publication of application Nov 17, 2016
Priority data
  • P2015-075292 (Apr 1, 2015) JP
Inventor
  • (In Japanese)和泉 弘人
Applicant
  • (In Japanese)学校法人産業医科大学
Title YB-1 ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDE FOR REDUCING SURVIVAL OF TUMOR CELL
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a nucleic acid that specifically and effectively inhibits YB-1 expression.
SOLUTION: The present invention provides a nucleic acid having human YB-1 translation inhibitory activity by preparing a 25 base single-strand DNA antisense oligonucleotide on the basis of a nucleotide sequence of YBX1 mRNA.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

YB-1はYB-1(YBX1)遺伝子にコードされ、転写、翻訳、複製に関わる多機能タンパク質である(非特許文献1)。YB-1はコールドショックドメインを有し、ヒト癌細胞の核内と細胞質に局在する。P-糖タンパク質(MDR1、ABCB1)などのABCトランスポーターやDNA修復関連酵素の発現を上昇させ、広く薬剤耐性の獲得について重要な鍵を握ると考えられる。さまざまな癌種において、YB-1の核内局在や発現レベルはP-糖タンパク質依存性また非依存性の薬剤耐性や予後不良と有意な相関を示すことが報告されている(非特許文献2)。YB-1については、九州大学や産業医科大学の研究グループが、卵巣癌、乳癌、骨肉腫などの多くのヒト癌種と関連することを報告している(特許文献1)。彼らは、EGFRなどの増殖因子や細胞周期関連遺伝子の発現をYB-1が制御していることも明らかにしてきている(非特許文献3)。例えば、EGFRをはじめ、いくつかの増殖関連遺伝子のプロモーター領域付近に転写因子YB-1の結合部位であるY-ボックスの存在が確認されている。

本発明者らは、YB-1の発現をsiRNAで抑制すると、癌細胞の増殖が著しく抑制され、その後細胞死が誘導されることを見出した(非特許文献4)。また、その機序としてDNAの複製の初期において必須なCDC6の発現をYB-1が正に制御していることを報告した(非特許文献5)。さらに、YB-1は腫瘍内の血管内皮細胞で発現が高く、既存の血管内皮細胞では発現が低いことを見出した(非特許文献6)。以上の成果は、YB-1を分子標的とする癌治療法は、癌細胞の増殖を抑制するだけでなく、癌間質にある血管新生を抑制することで相乗的な抗癌作用が期待できることを意味する(特許文献2、非特許文献7、8)。しかしながら、YB-1は多機能タンパク質であるため、機能阻害剤の開発は難しいと推測された。

YB-1を標的とした核酸医薬の開発が、特許文献2及び3に報告されている。特許文献2には、YB-1をコードする核酸を標的とする25塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを含む腫瘍血管新生阻害剤が開示されている。治療対象として、膠芽腫、食道癌、胃癌、大腸癌及び肺癌が例示されている。YB-1を標的とする二本鎖RNA(siRNA)の、血管内皮細胞(HUVEC)増殖阻害活性が評価されている。
特許文献3には、YB-1(YBX1)遺伝子の発現を抑制する核酸医薬(siRNA、miRNA、アンチセンス核酸)が開示され、HUVEC細胞増殖阻害作用を示し、アポトーシス誘導作用を持つ抗癌剤が記載されている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、Yボックス結合タンパク1(YB-1)の発現を特異的且つ効果的に抑制する核酸、及び当該核酸を含む、癌細胞死誘導用、癌の治療・予防用、血管新生(特に腫瘍血管新生)の阻害用、腫瘍細胞及び腫瘍血管血管内皮細胞の増殖阻害用の医薬組成物に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
以下の(A)~(D)のいずれかのヌクレオチド配列を含み、且つヒトYB-1翻訳阻害活性を有する、50ヌクレオチド長以下の核酸:
(A)配列番号2~5のいずれかで表されるヌクレオチド配列;
(B)配列番号2~5のいずれかで表されるヌクレオチド配列において、1個又は2個の塩基が欠失、置換、挿入、若しくは付加されたヌクレオチド配列;
(C)配列番号2~5のいずれかで表されるヌクレオチド配列と90%以上の同一性を有するヌクレオチド配列;及び
(D)(A)~(C)から選択されるいずれかのヌクレオチド配列に含まれる、少なくとも16ヌクレオチド長の連続する部分配列。

【請求項2】
 
配列番号2~5のいずれかで表されるヌクレオチド配列からなる、請求項1記載の核酸。

【請求項3】
 
請求項1又は2記載の核酸を発現する発現ベクター。

【請求項4】
 
請求項1又は2記載の核酸、或いは請求項3記載の発現ベクターを含む、医薬組成物。

【請求項5】
 
癌の治療用又は予防用である、請求項4記載の医薬組成物。

【請求項6】
 
癌細胞死誘導用である、請求項4記載の医薬組成物。

【請求項7】
 
癌がヒトYB-1を発現する、請求項5又は6記載の医薬組成物。

【請求項8】
 
癌が、肺癌である、請求項5~7のいずれか1項記載の医薬組成物。

【請求項9】
 
肺癌が非小細胞性肺癌である、請求項8記載の医薬組成物。

【請求項10】
 
血管新生阻害用である、請求項4記載の医薬組成物。

【請求項11】
 
腫瘍血管の血管新生阻害用である、請求項10記載の医薬組成物。

【請求項12】
 
腫瘍細胞及び腫瘍血管血管内皮細胞の増殖阻害用である、請求項4記載の医薬組成物。

【請求項13】
 
腫瘍が、肺癌である、請求項12記載の医薬組成物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Published


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