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NOVEL PEPTIDE DERIVATIVE AND MEDICINE CONTAINING THE SAME

Patent code P160013585
File No. H25-048
Posted date Dec 28, 2016
Application number P2014-019236
Publication number P2015-145351A
Patent number P6253146
Date of filing Feb 4, 2014
Date of publication of application Aug 13, 2015
Date of registration Dec 8, 2017
Inventor
  • (In Japanese)角川 博哉
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人山口大学
Title NOVEL PEPTIDE DERIVATIVE AND MEDICINE CONTAINING THE SAME
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a kisspeptin agent with a stronger action as an excellent hormone preparation or as the preventive, therapeutic, and metastasis inhibiting agent of hormone sensitive cancer.
SOLUTION: A kisspeptin agent consisting of Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser(COR)-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2 and Ser(COR)-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2 (R is a substituted or unsubstituted straight chain or branched chain alkyl group of carbon number 1-20) is produced by synthesizing a peptide using 4-(2',4'-dimethoxyphenyl-Fmoc-aminomethyl)-phenoxyl resin which is one of AM resins as a solid-phase carrier; removing a triphenylmethyl group which is a protective group of a hydroxyl group of a Ser side chain, among the protective groups of each amino acid side chain in the peptide using 1% trifluoroacetic acid; and selectively acylating it by reacting octanoic acid and WSCI with the hydroxyl group of the Ser side chain after removing of the protective group.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

ヒト・メラノーマ細胞より同定されたがん転移抑制遺伝子のKISS1遺伝子[非特許文献1]を始原とするKISS1遺伝子産物は、145個のアミノ酸からなり、フーリン(furin)やホルモン前駆体変換酵素などによって分割され、54個のアミノ酸からなるキスペプチン(キスペプチン-54)を形成する。キスペプチンと同時期にヒト胎盤から同定された、KISS1遺伝子を起源とするがん転移抑制物質のメタスチン[非特許文献2][特許文献1]は、キスペプチンと同一物質として知られる。キスペプチンとメタスチンは共に、低ゴナドトロピン性性腺低形成症患者において遺伝子変異が見つかったGタンパク質共役受容体54(GPR54)に対するリガンドであり、カルボキシ末端(C末端)側で切断されたKiSS-1遺伝子産物のC末端がアミド化された54アミノ酸ペプチドである[非特許文献3]。

キスペプチンは、脊椎動物脳内のおもに視床下部にある神経細胞、及び下垂体がつくるペプチドホルモンの一種であり、性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)を分泌する神経細胞や、黄体形成ホルモン(LH)を分泌する下垂体前葉細胞を刺激する作用が報告されている[非特許文献4]。

キスペプチン-54は、更に短いアミノ酸配列をとるキスペプチン-10などに分割され、C末端側の10個のアミノ酸からなるペプチド(キスペプチン-10)が、キスペプチンの生理効果をもたらすとされるコア部分であると考えられている。ヒトのキスペプチン-54及びキスペプチン-10はいずれもC末端に共通の-Arg-Phe-NH2(RF-NH2)構造を有するが、ラット、マウスなどのげっ歯類、ウシ、ヤギ、ヒツジといった反芻動物、並びにブタを含めた家畜のキスペプチン-54及びキスペプチン-10は、いずれもC末端に-Arg-Tyr-NH2(RY-NH2)構造を有する[非特許文献3,5]。また、ヒトと上記動物間のアミノ酸置換(Tyr→Phe)は、キスペプチンのゴナドトロピン分泌促進作用に影響を与えないことも明らかとなっており、従って、キスペプチン-10やその類縁ペプチドが、種を超えた生殖制御を可能とするホルモン製剤としても有用と考えられる[非特許文献5]。

生殖を司る内因性神経ペプチドのキスペプチンは、家畜の繁殖をコントロールする製剤として利用しうる。乳用牛及び肉用牛の生産現場では、人工授精対象牛の微弱発情や、それにともなう交配適期の見逃しなどによる受胎成績の低下、またブタの場合は、雄ブタを許容しない雌ブタの鈍性発情や発情の見落としにより、交配適期を逸し、結果的に受胎不成立となることが、常態的な問題となっている。これまで報告されている種々の方法(プロスタグランジンF2αの反復投与、ウマ絨毛性性腺刺激ホルモン(eCG又はPMSG)とヒト絨毛性性腺刺激ホルモン(hCG)の併用投与など)をもってしても確実な交配技術は確立されておらず、ウシやブタの発情同期化の難しさが生産性を高めるための障壁となっている[非特許文献5]。

近年のウシやブタの受胎成績低下の要因については、育種学的な改良によって高い泌乳量や急速な増体などの形質を優先してきた結果として、肝心の繁殖機能が低下した可能性が指摘されている。また、これまでウシやブタの発情同期化・過排卵処置に多用されてきたeCGやhCGなどの異種のホルモン製剤では、その反復投与によって抗体が作られ、結果的にホルモン製剤の効力が落ちてしまうという問題がある。上記に挙げた問題を解決するためには、種を超えた生殖制御を可能とするホルモン製剤の開発が必要である。

キスペプチンは、癌転移抑制作用を有することでも知られており、肺癌、胃癌、肝癌、膵癌、大腸癌、直腸癌、結腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮頚癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、脳腫瘍などの予防・治療、膵臓機能調節作用による膵臓疾患(急性または慢性膵炎、膵癌など)の予防・治療、胎盤機能調節作用による絨毛癌、胞状奇胎、侵入奇胎、流産、胎児の発育不全、糖代謝異常、脂質代謝異常または分娩異常の予防・治療に有効であるとの報告がある[特許文献2]。

また、ホルモン感受性癌である前立腺癌に対する内分泌療法において、GnRH受容体を持続的に刺激することで脱感作させ、その結果GnRHの作用抑制により、精巣からの男性ホルモン分泌を防ぐ目的で、GPR54アゴニスト(作動薬)が従来的に使用されている。この様な背景から、新規GPR54アゴニスト創薬の分野では、TAK-448([Ac][D]Tyr-Hyp-Asn-Thr-Phe-[aza]Gly-Leu-Arg[Me]-Trp-NH2)を代表とする[非特許文献6]キスペプチン誘導体の開発及び臨床試験が進められている。

他にも、GPR54のアゴニスト及びアンタゴニスト(拮抗薬)として、ヒトのキスペプチン-10及びキスペプチン-6のN末端をアセチル化した例は、過去に報告されているが[非特許文献7]、n-オクタン酸でアシル化修飾されたGPR54アゴニストであるキスペプチン誘導体の例はない。

セリン残基がn-オクタン酸でアシル化修飾された構造を有する他のペプチドホルモンとしては、成長ホルモン分泌促進ペプチドのグレリン(ghrelin)が、胃から単離されているものの、n-オクタノイル化された他の天然ペプチドは、哺乳類でこれまで見出されていない[非特許文献8]。同定された上記グレリンは、求心性の迷走神経に作用し、その情報が視床下部に到達、摂食を促進させることが知られている。一方、視床下部の神経細胞が分泌するキスペプチンを、合成的にn-オクタノイル化させたペプチドが、下垂体前葉細胞を刺激しLHを分泌させるという知見はない。

キスペプチンをはじめとする生理活性ペプチドは、一般的に生体内において変性しやすく、また酵素によって容易に分解され、安定性が低い。よってペプチド製剤を使用する場合、充分な薬理効果を得るためには、高投与量かつ長期間投与が必要となるが、主な投与法である注射を頻繁に施すと侵襲性が問題となる。従って、より生理活性の高いキスペプチンが臨床的有用性を秘めていることから、種や投与回数などに制約のない、優れたホルモン製剤として、より作用の強いキスペプチン剤の開発が望まれている。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、(a)Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser(COR)-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2(化合物番号1)、(b)Ser(COR)-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2(化合物番号2)、(ただし、上記Rは炭素数1-20の置換又は非置換の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基である)から選択されるペプチド誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
(a)Tyr-Asn-Trp-Asn-Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2(化合物番号3)のC末端から数えて6位のSerがn-オクタノイル化されたペプチド誘導体
(b)Ser-Phe-Gly-Leu-Arg-Tyr-NH2(化合物番号4)のC末端から数えて6位のSerがn-オクタノイル化されたペプチド誘導体;
ら選択されるペプチド誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。

【請求項2】
 
請求項1記載のペプチド誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬。

【請求項3】
 
請求項1記載のペプチド誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする性腺刺激ホルモン放出ホルモン及び黄体形成ホルモン分泌促進剤。

【請求項4】
 
請求項1記載のペプチド誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする家畜用繁殖制御剤。

【請求項5】
 
請求項1記載のペプチド誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、若年性更年期障害、月経異常、排卵障害、不妊症、生殖機能異常、子宮内膜症、癌転移、ホルモン感受性癌の予防及び/又は治療剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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