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DECARBAMOYLSAXITOXIN AND METHOD FOR PRODUCING ANALOG THEREOF

Patent code P170013600
File No. S2015-0965-N0
Posted date Jan 13, 2017
Application number P2015-084042
Publication number P2016-204270A
Patent number P6422814
Date of filing Apr 16, 2015
Date of publication of application Dec 8, 2016
Date of registration Oct 26, 2018
Inventor
  • (In Japanese)佐藤 繁
  • (In Japanese)藤田 紗和衣
  • (In Japanese)森 美貴
Applicant
  • (In Japanese)学校法人北里研究所
Title DECARBAMOYLSAXITOXIN AND METHOD FOR PRODUCING ANALOG THEREOF
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a production method of an intermediate compound useful for efficiently producing decarbamoylsaxitoxin and an analog thereof.
SOLUTION: A method for producing a compound represented by Formula (4) comprises a step I of treating a compound represented by Formula (2) and the like under a basic condition to produce a compound represented by Formula (3) and the like and a step II of reacting the compound represented by Formula (3) and the like with a compound having an SH group to produce a compound represented by Formula (4) and the like. The compound represented by Formula (4) can be utilized as a sample compound for toxicity evaluation of shellfish. (R1 is H or a hydroxyl group; R4 is an amino group or the like; and R5 is an univalent organic group)
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

麻痺性貝毒は、サキシトキシン(STX)と、20を超えるその類縁体の総称である(図1参照)。毒化貝や貝毒原因プランクトンにはこれらのうちの複数の成分が含まれる。毒化貝による致死的な食中毒の発生を防ぐため、貝を食用とする各国では、検査機関によるマウス試験法、あるいはHPLC法などで貝類の毒性を監視する貝毒モニタリングが定期的に実施されている。STXは化学的に安定で毒性が強いため、合衆国食品医薬品局(FDA)から世界各地の検査機関に、STX溶液が毒分析用標準品として、配布されてきた。標準品は、マウス試験法でのマウスの感度を補正するために必須であり、また、マウス試験の代替となるHPLC法においても、STXの標準品は不可欠のものである。しかしSTXは、化学兵器禁止条約により特定化合物に指定され、現在その製造、譲渡、保管、使用が著しく制限されている。STX以外の麻痺性貝毒成分は安定性を欠くものが多いが、唯一デカルバモイルサキシトキシン(dcSTX)は、STXと同様に化学的に安定であり、STXに替わる麻痺性貝毒標準品の第1候補である。しかしdcSTXは毒化貝や有毒プランクトンにはほとんど含まれず、標準毒として供給する体制を整えるためには、他の麻痺性貝毒成分から化学的に変換して調製せざるを得ない。

主な麻痺性貝毒の化学構造は図1に示す一般式で表される。位置番号を図1の一般式中に示す。
STX、dcSTX、GTX群などの麻痺性貝毒成分は塩基性水溶液中では著しく不安定で、下記式に示すように、速やかに酸化され、別の骨格構造へと分解されてしまうことが知られている。

【化1】
(省略)

非特許文献1(Ghazarossian et al. (1976))には、STXをdcSTXに変換して、dcSTXを製造する方法が記載されている。この方法は、側鎖のカルバメートのエステル加水分解を伴うものである。

【化2】
(省略)

非特許文献2(Watanabe et al. (2011))には、有毒藍藻を大量培養してC-toxins (C1, C2)を分離し、既報の方法でデカルバモイルゴニオトキシン(dcGTX)2およびdcGTX3、もしくはGTX5に変換したのち、これらをさらに化学的に変換することによりdcSTXが調製する工程が提案されている(図2参照)。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、デカルバモイルサキシトキシン及びその類縁体の製造方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記一般式(2)で表される化合物又はそのイオン若しくは塩を、塩基性条件下で処理することにより下記一般式(3)で表される化合物又はそのイオン若しくは塩を得る工程Iと、
下記一般式(3)で表される化合物又はそのイオン若しくは塩と、SH基を有する化合物(S2)とを反応させることにより下記一般式(4)で表される化合物又はそのイオン若しくは塩を得る工程IIと、
を含むことを特徴とする、下記一般式(4)で表される化合物の製造方法。
【化1】
 
(省略)
[式(2)中、R1は水素原子又は水酸基を表し、R4はアミノ基、-NHSO3Hで表される基、又は-NHR4aで表される基(R4aは一価の有機基を表す。)を表し、R5は一価の有機基を表す。]
【化2】
 
(省略)
[式(3)中、R1及びR5は前記と同じ意味を表す。]
【化3】
 
(省略)
[式(4)中、R1は前記と同じ意味を表す。]

【請求項2】
 
更に、下記一般式(1)で表される化合物又はそのイオン若しくは塩と、SH基を有する化合物(S1)とを反応させて、前記一般式(2)で表される化合物又はそのイオン若しくは塩を得る工程を含む、請求項1に記載の化合物の製造方法。
【化4】
 
(省略)
[式(1)中、R2及びR3はそれぞれ独立に水素原子、-OSO3Hで表される基、又は-OSO3で表される基を表し(但し、R2及びR3の少なくとも一方は-OSO3Hで表される基、又は-OSO3で表される基である)、R1及びR4は前記と同じ意味を表す。]

【請求項3】
 
前記SH基を有する化合物(S1)が下記一般式(5-1)又は下記一般式(5-2)で表される化合物であり、前記一般式(2)で表される化合物が下記一般式(2-1)又は下記一般式(2-2)で表される化合物である、請求項2に記載の化合物の製造方法。
【化5】
 
(省略)
[式(5-1)中、R7はアルキレン基を表す。]
【化6】
 
(省略)
[式(5-2)中、R8はアルキレン基を表す。]
【化7】
 
(省略)
[式(2-1)中、R1、R4、及びR7は前記と同じ意味を表す。式(2-2)中、R1、R4、及びR8は前記と同じ意味を表す。]

【請求項4】
 
前記一般式(2)で表される化合物を、pH9以上の条件下に置くことで、前記塩基性条件下で処理を行う、請求項1~3のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered


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