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USE OF DIAGNOSTIC MARKER FOR MALIGNANCY OF EARLY-STAGE PULMONARY ADENOCARCINOMA FOCUSED ON EPITHELIAL MESENCHYMAL TRANSITION UPDATE_EN

Patent code P170013630
File No. S2015-1456-N0
Posted date Jan 19, 2017
Application number P2015-094599
Publication number P2016-211928A
Patent number P6555511
Date of filing May 7, 2015
Date of publication of application Dec 15, 2016
Date of registration Jul 19, 2019
Inventor
  • (In Japanese)岡山 明子
  • (In Japanese)堀内 弥生
  • (In Japanese)梁 明秀
  • (In Japanese)平野 久
  • (In Japanese)宮城 洋平
  • (In Japanese)中山 治彦
  • (In Japanese)伊藤 宏之
  • (In Japanese)尾下 文浩
  • (In Japanese)横瀬 智之
  • (In Japanese)山田 耕三
Applicant
  • (In Japanese)公立大学法人横浜市立大学
  • (In Japanese)地方独立行政法人神奈川県立病院機構
Title USE OF DIAGNOSTIC MARKER FOR MALIGNANCY OF EARLY-STAGE PULMONARY ADENOCARCINOMA FOCUSED ON EPITHELIAL MESENCHYMAL TRANSITION UPDATE_EN
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an inspection method using a malignancy diagnostic marker which is effective in predicting relapse/metastasis of early-stage pulmonary adenocarcinoma, and a kit thereof.
SOLUTION: A method for inspecting malignancy of early-stage pulmonary adenocarcinoma regarding a sample derived from a subject includes detecting phosphorylation of at least one portion selected from a group consisting of 516-th tyrosine of TrkC, 1404-th tyrosine of TNS1, and 92-nd serine of SSFA2. An inspection kit of early-stage pulmonary adenocarcinoma includes at least one reagent selected from a group consisting of a reagent by which phosphorylation of 516-th tyrosine of TrkC can be detected, a reagent by which phosphorylation of 1404-th tyrosine of TNS1 can be detected, and a reagent by which phosphorylation of 92-nd serine of SSFA2 can be detected. There are also provided an antibody and a peptide.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

肺腺癌は一般的に転移や再発がし易いために悪性度の高い癌として知られており、I期肺腺癌症例において、外科的に切除しても20%は再発する。そのため、その群には、再発・転移予防のための術後療法が必要である。しかし、I期肺腺癌症例の全員に必要な治療ではない。そのため、切除癌組織を用いて再発・転移のリスクを予測することができれば、予後不良の患者群にのみ、的確な術後療法を行える一方、予後良好な患者群には不必要な治療を行うリスクを軽減することができる。癌の診断にはX線CTやMRIなどの画像診断のほか、18F(フッ素18)を標識したフルオロデオキシグルコース(18F-FDG)を用いたPET(Positron Emission Tomography)検査、特定の癌に特異的に発現する癌マーカーを組織免疫染色で検出する方法や血液、組織中に漏出する癌マーカーなどを検出する方法が用いられている。肺腺癌予後予測マーカーに関する特許としては、肺癌手術組織のesRAGE(Endogenous Secretory Receptor for Advanced Glycation End products)発現を測定する方法(特許第4779115号:特許文献1)、I期肺腺癌組織の細胞におけるACTN4のmRNAコピー数を測定する方法(WO2011122634 A1:特許文献2)などがある。

従来の胸部レントゲン写真や CT, MRI では、癌が転移・再発する可能性を診断するための正確な情報を得ることは困難である。PET検査は、人体に影響が出るほどの量ではないが放射線をおびた検査薬を体内に注射するので放射線被曝があり、そのため、妊産婦や授乳中の女性は検査を受けることができない。組織免疫染色は、固定した組織標本に適した特異性の高い抗体が必要である上、組織を固定する段階での抗原性の減弱や失活・消失、固定ムラによる抗原への反応性の違いなどにより、正確に診断できない場合がある。特に免疫染色でのリン酸化タンパク質の検出は困難である。CEA、CYFRA21-1、Pro-GRPは肺癌診断に使用されている分子マーカーであるが、早期癌では感度が不十分である上、予後予測マーカーとしては十分ではない。また、予後予測マーカーを利用して、予後診断のために市販されている診断薬はまだない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、上皮間葉系転換に着目した早期肺腺癌悪性度診断マーカーの利用に関し、より詳細には、上皮間葉系転換に着目した早期肺腺癌悪性度診断マーカーを用いた検査方法およびそのキットに関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
被検者由来の検体について、早期肺腺癌の悪性度を検査するために、TrkCの516番目のチロシン、TNS1の1404番目のチロシン、SSFA2の92番目のセリンからなる群より選択される少なくとも1つの部位のリン酸化を検出する方法。

【請求項2】
 
TrkCの516番目のチロシン、TNS1の1404番目のチロシン、SSFA2の92番目のセリンからなる群より選択される少なくとも1つの部位のリン酸化が亢進していることが、早期肺腺癌が転移及び/又は再発する可能性が高いことを示す請求項1記載の方法。

【請求項3】
 
さらに、c-Metの1234/1235番目の一方又は両方のチロシンのリン酸化を検出することを含む請求項1又は2記載の方法。

【請求項4】
 
c-Metの1234/1235番目の一方又は両方のチロシンのリン酸化が亢進していることが、早期肺腺癌が転移及び/又は再発する可能性が高いことを示す請求項3記載の方法。

【請求項5】
 
被検者由来の検体が、肺腺癌組織、血清、全血又は尿である請求項1~4のいずれかに記載の方法。

【請求項6】
 
TrkCの516番目のチロシンがリン酸化されたTrkCに対する抗体、TNS1の1404番目のチロシンがリン酸化されたTNS1に対する抗体、SSFA2の92番目のセリンがリン酸化されたSSFA2に対する抗体からなる群より選択される少なくとも1つの抗体を用いた抗原抗体反応により、リン酸化されたタンパク質の発現量を測定する請求項1~5のいずれかに記載の方法。

【請求項7】
 
さらに、c-Metの1234番目のチロシンがリン酸化されたc-Metに対する抗体及び/又はc-Metの1235番目のチロシンがリン酸化されたc-Metに対する抗体を用いた抗原抗体反応により、リン酸化されたc-Metの発現量を測定する請求項6記載の方法。

【請求項8】
 
多重反応モニタリング(MRM)分析により、TrkCの516番目のチロシン、TNS1の1404番目のチロシン、SSFA2の92番目のセリンからなる群より選択される少なくとも1つの部位のリン酸化を検出する請求項1~5のいずれかに記載の方法。

【請求項9】
 
さらに、c-Metの1234/1235番目の一方又は両方のチロシンのリン酸化を多重反応モニタリング(MRM)分析により検出する請求項8記載の方法。

【請求項10】
 
下記の表に示す条件で多重反応モニタリング(MRM)分析を行う請求項9記載の方法。
(表省略)

【請求項11】
 
検査が手術前及び/又は手術後に行われる請求項1~10のいずれかに記載の方法。

【請求項12】
 
TrkCの516番目のチロシンのリン酸化を検出できる試薬、TNS1の1404番目のチロシンのリン酸化を検出できる試薬、SSFA2の92番目のセリンのリン酸化を検出できる試薬からなる群より選択される少なくとも1つの試薬を含む、早期肺腺癌の検査キット。

【請求項13】
 
さらに、c-Metの1234及び/又は1235番目のチロシンのリン酸化を検出できる試薬を含む、請求項12記載のキット。

【請求項14】
 
試薬が抗体である請求項12又は13記載のキット。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2015094599thum.jpg
State of application right Registered
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