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(In Japanese)乳酸脱水素酵素阻害剤およびそれを含有する医薬品

Patent code P170013782
File No. (S2013-0462-N0)
Posted date Mar 16, 2017
Application number P2014-558593
Patent number P6194322
Date of filing Jan 22, 2014
Date of registration Aug 18, 2017
International application number JP2014051254
International publication number WO2014115764
Date of international filing Jan 22, 2014
Date of international publication Jul 31, 2014
Priority data
  • P2013-011961 (Jan 25, 2013) JP
Inventor
  • (In Japanese)井上 剛
  • (In Japanese)吉田 渚
  • (In Japanese)大槻 剛巳
  • (In Japanese)李 順姫
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人岡山大学
Title (In Japanese)乳酸脱水素酵素阻害剤およびそれを含有する医薬品
Abstract (In Japanese)本発明は、がん治療薬や代謝疾患治療薬の有効成分となり得るヒトへの副作用が軽微な乳酸脱水素酵素阻害剤、およびそれを用いた医薬品を提供することを目的とする。本発明により、式(I)で表される化合物(式中、R1およびR2は、一方が水素でもう一方が水酸基を表すか、一緒になって二重結合で炭素原子に結合した酸素を表す。)、特に式(II)で表される化合物(スチリペントール)を含有することを特徴とする乳酸脱水素酵素(LDH)の阻害剤、ならびに当該乳酸脱水素酵素を有効成分として含有することを特徴とする抗がん剤および代謝疾患治療薬が提供される。
(式省略)
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

悪性腫瘍(がん)は、いまだに死亡率が高い疾患であり、新しい治療薬の開発が望まれている。ヒトのがんでは、解糖系の代謝酵素である乳酸脱水素酵素(lactate dehydrogenase; LDH)が高発現しており、特にそのアイソフォーム5(LDH-5; 別名としてLDH-A, M-LDH)の発現亢進が顕著である(非特許文献1)。さらにこのがん細胞における LDH-5 の発現量を、遺伝子サイレンシング法により減らすと、がん細胞の増殖が抑えられることも示されている(非特許文献2)。すなわち、乳酸脱水素酵素 LDH-5 という生体内酵素が、がん増殖制御タンパク質であるのは今や周知の事実となっている。

これらの知見に基づき、乳酸脱水素酵素の阻害剤が最近になって開発されている(非特許文献3~6)。これらの阻害剤は、実験レベルにおいてがん細胞の増殖を阻害することも示されている。ただし、これらの化合物がヒトに臨床応用された報告例は未だ無い。

また乳酸脱水素酵素は、解糖系の代謝酵素であるため、エネルギー産生や脂質代謝にも関わる酵素である。実際、脳内の乳酸脱水素酵素の阻害は、血糖値や中性脂肪(トリグリセリド)等の代謝制御に関与していることが知られている(非特許文献7~8)。すなわち、乳酸脱水素酵素の阻害剤は、各種代謝疾患(肥満・糖尿病・高脂血症など)の制御にも関与する。

一方、てんかんは、罹患率が総人口の約1%と高い神経疾患である。しかもてんかん患者の3割に対し、既存のてんかん治療薬が奏功しない。このような背景により、様々なてんかん治療薬が開発されており、現在てんかん治療薬として使用されている有効成分は20種類以上にのぼる。

多くのてんかん治療薬の開発の結果、てんかん治療薬(化合物)が異なる疾患にも有効性を示す「第二医薬用途」の例が、幾つか報告されている。例えば、ゾニサミド(CAS: 68291-97-4)は、元来てんかん治療薬として開発されたが(特許文献1)、その後虚血性脳障害治療薬(特許文献2)や神経変性疾患治療薬(特許文献3)としての有用性が示されている。特に、神経変性疾患治療薬としてのゾニサミドは、パーキンソン病治療薬として現在実際に使用されていることを鑑みると、てんかん治療薬の第二医薬用途は産業的利用価値が高い。

スチリペントール(CAS: 49763-96-4、4-ジメチル-1-[(3,4-メチレンジオキシ)-フェニル]-1-ペンテン-3-オール、下記式(II)参照)は、最初に中枢作用薬として開発され(特許文献4)、その後難治性てんかん(Dravet 症候群)の抑制作用が認められ(非特許文献9,10)、現在てんかん治療薬として欧州や日本にて使用されている新薬である。また最近では神経保護作用剤としての有用性が示されている(特許文献5)。しかしながら、神経疾患以外の医薬用途に関する報告は示されていない。

【化1】
(省略)

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、スチリペントールに代表される化合物を有効成分とする乳酸脱水素酵素阻害剤およびその医薬用途に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
式(I)で表される化合物を含有することを特徴とする、乳酸脱水素酵素(LDH)の阻害剤。
【化1】
 
(省略)
式(I)中、R1およびR2は、一方が水素でもう一方が水酸基を表すか、一緒になって二重結合で炭素原子に結合した酸素を表す。

【請求項2】
 
前記式(I)で表される化合物が、式(II)で表される化合物(スチリペントール)である、請求項1に記載の阻害剤。
【化2】
 
(省略)

【請求項3】
 
前記乳酸脱水素酵素がアイソフォーム1(LDH-1)またはアイソフォーム5(LDH-5)である、請求項1または2に記載の阻害剤。

【請求項4】
 
前記乳酸脱水素酵素がヒト由来のものである、請求項1~3のいずれか一項に記載の阻害剤。

【請求項5】
 
請求項1~4のいずれか一項に記載の乳酸脱水素酵素を有効成分として含有することを特徴とする抗がん剤。

【請求項6】
 
請求項1~4のいずれか一項に記載の乳酸脱水素酵素を有効成分として含有することを特徴とする代謝疾患治療薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2014558593thum.jpg
State of application right Registered
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