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(In Japanese)細胞死抑制剤及び新規化合物

Patent code P170013784
File No. (S2013-0672-N0)
Posted date Mar 16, 2017
Application number P2015-504346
Patent number P6263814
Date of filing Mar 5, 2014
Date of registration Jan 5, 2018
International application number JP2014055532
International publication number WO2014136807
Date of international filing Mar 5, 2014
Date of international publication Sep 12, 2014
Priority data
  • P2013-043562 (Mar 5, 2013) JP
  • P2013-043563 (Mar 5, 2013) JP
Inventor
  • (In Japanese)佐藤 あやの
  • (In Japanese)仁科 勇太
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人岡山大学
Title (In Japanese)細胞死抑制剤及び新規化合物
Abstract (In Japanese)下記式(1)
(式省略)
で表される化合物、又は
下記式(2)
(式省略)
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤。当該細胞死抑制剤は、高い細胞死抑制活性を有する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

細胞死抑制剤は、脳梗塞や急性肝機能障害等の細胞死が急速に起こる病気の症状緩和薬として期待されている。これまでに、いくつかの細胞死抑制剤が報告されており、細胞死の抑制機構は複数存在することが知られている。

細胞死抑制剤の一つとして、活性酸素等を補足するラジカルスカベンジャーとして機能する化合物からなるものが知られている。ラジカルスカベンジャーが活性酸素等を補足することにより、活性酸素等によって引き起こされる細胞死が抑制される。ラジカルスカベンジャーとして機能するエダラボン(edaravone)は、脳保護剤として、脳梗塞の治療に用いられている。しかしながら、エラダボンの副作用により、重篤な急性腎不全が起こるおそれがあることが報告されている(非特許文献1)。また、薬物(アセトアミノフェン)性急性肝機能障害の治療に、N-アセチルシステイン(NAC)が投与される。NACが、ラジカルスカベンジャーとして機能したり、グルタチオンの生合成を補助したりすることにより症状が緩和されると考えられている。NACは、重篤な副作用が少なく、経口投与が可能である。しかしながら、NACは効果の持続時間が短いうえに、初期段階でNACを投与しなければ効果が得られないという問題があった(非特許文献2)。

一方、非特許文献3には、含フッ素インドール誘導体からなるカスパーゼ阻害剤が記載されている。当該含フッ素インドール誘導体がカスパーゼを阻害することにより、カスパーゼが関与する細胞死が抑制される可能性があると記載されている。しかしながら、非特許文献3には、前記含フッ素インドール誘導体がラジカルスカベンジャーとして機能するかどうかについて記載されていない。また、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。特許文献1には、インドリルピロール誘導体からなる細胞死抑制剤が記載されている。しかしながら、当該細胞死抑制剤は、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。非特許文献4には、ビスインドールマレイミドによる細胞死の抑制について記載されている。しかしながら、当該化合物は、細胞死抑制活性が不十分である場合があった。

非特許文献5及び非特許文献6には、トリフルオロアセトアルデヒドヘミアセタール又はトリフルオロアセトアルデヒドヘミアミナールと、インドールとを反応させることにより、含フッ素ビス(インドール)アルカンを合成する方法が記載されている。しかしながら、これらの合成方法は、原料の含フッ素化合物が高価であるとともに、収率も低かった。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、複素芳香環基を有する化合物を有効成分とする細胞死抑制剤、前記化合物の製造に適した製造方法及び新規化合物に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
下記式(1)
【化1】
 
(省略)
[式中、R1は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1~10の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数2~10のアシル基を示す。R2は、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示す。nは、0~4の整数である。R3は、水素原子又はメチル基を示す。R4は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~4のアルキル基を示す。]
で表される化合物、又は
下記式(2)
【化2】
 
(省略)
[式中、R2及びnは、式(1)と同じである。R5は、炭素数1~4のフルオロアルキル基を示す。R6は、炭素数1~4のフルオロアルキル基、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1~10の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数2~10のアシル基を示す。R7は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。]
で表される化合物の少なくとも一方を有効成分として含有する細胞死抑制剤。

【請求項2】
 
式(1)中のR4がフルオロアルキル基である請求項1に記載の細胞死抑制剤。

【請求項3】
 
下記式(3)
【化3】
 
(省略)
[式中、R1は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1~10の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数2~10のアシル基を示す。R2は、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示す。nは、0~4の整数である。R3は、水素原子又はメチル基を示す。R4は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~4のアルキル基を示す。]
で表される化合物に還元剤を作用させて、下記式(4)
【化4】
 
(省略)
[式中、R1、R2、R3、R4及びnは、式(3)と同じである。]
で表される化合物を得た後に、周期律表の第3族に属する金属の塩の存在下、上記式(4)で表される化合物と、
下記式(5)
【化5】
 
(省略)
[式中、R1、R2、R3及びnは、式(3)と同じである。]
で表される化合物を反応させる、下記式(1)
【化6】
 
(省略)
[式中、R1、R2、R3、R4及びnは、式(3)と同じである。]
で表される化合物の製造方法。

【請求項4】
 
周期律表の第3族に属する金属の塩の存在下、下記式(3)
【化7】
 
(省略)
[式中、R1は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1~10の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数2~10のアシル基を示す。R2は、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示す。nは、0~4の整数である。R3は、水素原子又はメチル基を示す。R4は、水素原子がフッ素原子で置換されていてもよい炭素数1~4のアルキル基を示す。]
で表される化合物と、
下記式(5)
【化8】
 
(省略)
[式中、R1、R2、R3及びnは、式(3)と同じである。]
で表される化合物を反応させる、下記式(1)
【化9】
 
(省略)
[式中、R1、R2、R3、R4及びnは、式(3)と同じである。]
で表される化合物の製造方法。

【請求項5】
 
下記式(1)
【化10】
 
(省略)
[式中、R1は、置換基を有してもよい炭素数1~10の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数2~10のアシル基を示す。R2は、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示す。nは、0~4の整数である。R3は、水素原子又はメチル基を示す。R4は、炭素数1~4のフルオロアルキル基を示す。]
で表される化合物。

【請求項6】
 
下記式(1)
【化11】
 
(省略)
[式中、R1は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1~10の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数2~10のアシル基を示す。R2は、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示す。nは、1~4の整数である。R3は、水素原子又はメチル基を示す。R4は、炭素数1~4のフルオロアルキル基を示す。]
で表される化合物。

【請求項7】
 
下記式(1)
【化12】
 
(省略)
[式中、R1は、水素原子、置換基を有してもよい炭素数1~10の炭化水素基又は置換基を有してもよい炭素数2~10のアシル基を示す。R2は、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示す。nは、0~4の整数である。R3は、水素原子又はメチル基を示す。R4は、炭素数2~4のフルオロアルキル基を示す。]
で表される化合物。

【請求項8】
 
下記式(2)
【化13】
 
(省略)
[式中、R2は、ハロゲン原子、炭素数1~4のアルキル基又は炭素数1~4のアルコキシ基を示す。nは、0~4の整数である。R5及びR6は、それぞれ独立に、炭素数1~4のフルオロアルキル基を示す。R7は、保護されていてもよいヒドロキシル基を示す。]
で表される化合物。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2015504346thum.jpg
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