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(In Japanese)疼痛治療薬

Patent code P170013787
File No. (S2013-1018-N0)
Posted date Mar 16, 2017
Application number P2015-519850
Patent number P6301920
Date of filing May 26, 2014
Date of registration Mar 9, 2018
International application number JP2014063850
International publication number WO2014192698
Date of international filing May 26, 2014
Date of international publication Dec 4, 2014
Priority data
  • P2013-110899 (May 27, 2013) JP
Inventor
  • (In Japanese)十川 千春
  • (In Japanese)十川 紀夫
  • (In Japanese)秦泉寺 紋子
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人岡山大学
Title (In Japanese)疼痛治療薬
Abstract (In Japanese)本発明は、1-[3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-4-ピペリジノールまたはその薬学的に許容され得る塩を含むことを特徴とする疼痛治療薬に関し、これにより単剤でも充分な治療効果を得ることができる副作用の少ない疼痛治療薬、特に神経因性疼痛治療薬、またはアロデニアもしくは痛覚過敏の治療薬を提供する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

神経因性疼痛(Neuropathic Pain: NP)は、2008年に国際疼痛学会(IASP)において「体性神経を司る神経系の損傷または疾患に伴って生じる慢性疼痛」と定義された。さらにNPは、発症の特徴にもとづき、自発性NPと誘発性NPに分類される。自発性NPにおける疼痛症状の発症は、末梢神経の刺激によらないが、誘発性NPにおける疼痛症状は、外部からの刺激によって誘発され、軽微な触圧覚や一般的な冷熱刺激といった末梢自然刺激に対する明らかな異痛症(アロデニア)や日常の疼痛刺激に対する過敏な反応である痛覚過敏が主な症状である。

NPの発症機序は非常に複雑であり、完全な解明には至っておらず、現在のところ、末梢および中枢神経系における様々な要素がNPの発症メカニズムに関わっていると考えられている。臨床においては、NPの発症機序にもとづいて薬物を選択することによって疼痛を抑制することが主要な手段となっており、これまでにも多くの薬剤の開発が行われてきた。

国際疼痛学会が2007年に提示した指針を参考に、日本での承認ならびに使用可能状況を鑑み日本神経治療学会から示された治療指針によると、第一選択薬として、三環系抗うつ薬(TCA)、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬(SNRI)、カルシウムチャネルα2δサブユニット結合薬、局所麻酔薬(リドカイン外用薬)、第二選択薬として、オピオイド系鎮痛薬、第三選択薬として、選択的セロトニン再取込み阻害薬(SSRI)、抗不整脈薬、カプサイシンといった化合物が挙げられている。

ここで、神経因性疼痛治療薬の有効性の指標としては、NNT(疼痛が50%軽減する患者1人得るために何人の患者に薬剤を投与する必要があるか、という数値)が用いられているが、末梢性神経因性疼痛に対し、三環系抗うつ薬ではおおよそ3.1、カルシウムチャネルα2δサブユニット結合薬で4.7と報告されており(非特許文献1)、患者の苦痛を充分に軽減できているとは言い難いのが現状である。

現在もっとも有効とされている三環系抗うつ薬は、三級アミン系のアミトリプチリンやイミプラミンなどのノルアドレナリンおよびセロトニンの両方の再取込み阻害作用を有する化合物であるが、これらは、便秘や口渇といった抗コリン作用、眠気(抗ヒスタミン作用)や起立性低血圧(抗アドレナリン作用)といった様々な受容体阻害作用による副作用が出現しやすいため、ノルトリプチリンなどの二級アミン系の三環系抗うつ薬が推奨される。しかし、依然として三環系抗うつ薬の治療有効域は狭く、その副作用のため薬剤の有効量まで増量できないことが多い。

そこで、三環系抗うつ薬の副作用発現に対する問題を解決するために、セロトニンまたはノルアドレナリントランスポーター選択的阻害薬SSRIやSNRIの使用が試みられているが、これらはNNT値が大きく(SSRIはおおよそ6.8、SNRIはおおよそ5.5)、その鎮痛効果が劣るという欠点がある。以上のように、神経因性疼痛治療の現状では、単剤では充分な治療効果を得ることができず、多剤併用や他の療法と組み合わせた治療が一般的である。

一方、GABAトランスポーター阻害剤としては、GAT-1選択的阻害剤について鎮痛作用が報告されているが、作用持続時間は比較的長いが、作用発現には高投与量を必要とし、作用発現までに時間がかかるという問題がある。このため副作用が懸念され、臨床応用は難しい(非特許文献2)。その他のサブタイプ選択的阻害剤、とりわけBGT-1選択的阻害剤については、鎮痛作用に関する報告はなされていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、1-[3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-4-ピペリジノールを有効成分とする疼痛治療薬に関し、より詳細には神経因性疼痛治療薬またはアロデニアもしくは痛覚過敏の治療薬に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
1-[3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-4-ピペリジノールまたはその薬学的に許容され得る塩を含む疼痛治療薬であって、疼痛が神経因性疼痛またはアロデニアもしくは痛覚過敏であることを特徴とする治療薬。

【請求項3】
 
神経因性疼痛が、遷延性術後疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛症候群(CRPS)、多発性神経障害に伴う疼痛、帯状疱疹後痛、反射性交惑神経萎縮症に伴う疼痛、三叉神経痛、舌咽神経痛、またはアロデニアもしくは痛覚過敏であることを特徴とする請求項1記載の治療薬。

【請求項4】
 
1-[3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-4-ピペリジノールの投与量が、1日当たり0.2μg/kg以上、100mg/kg以下であることを特徴とする請求項1または3記載の治療薬。

【請求項5】
 
疼痛がアロデニアまたは痛覚過敏であることを特徴とする請求項1記載の治療薬。

【請求項6】
 
髄腔内投与、神経周囲投与、硬膜外投与、硬膜下腔内投与、脳室内投与から選択される投与経路で投与され、1-[3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-4-ピペリジノールの投与量が、1日当たり0.2μg/kg以上、10μg/kg以下であることを特徴とする請求項4または5記載の治療薬。

【請求項7】
 
静脈内または腹腔内で投与され、1-[3-(9H-カルバゾール-9-イル)プロピル]-4-(2-メトキシフェニル)-4-ピペリジノールの投与量が、1日当たり10μg/kg以上、500μg/kg以下であることを特徴とする請求項4または5記載の治療薬。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2015519850thum.jpg
State of application right Registered
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