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(In Japanese)トリアゾール連結型環状ジヌクレオチド類縁体

Patent code P170013825
File No. (S2013-0403-N0)
Posted date Mar 16, 2017
Application number P2014-513396
Patent number P6153116
Date of filing Dec 27, 2013
Date of registration Jun 9, 2017
International application number JP2013085042
International publication number WO2014109256
Date of international filing Dec 27, 2013
Date of international publication Jul 17, 2014
Priority data
  • P2013-001994 (Jan 9, 2013) JP
Inventor
  • (In Japanese)磯部 寛之
  • (In Japanese)藤野 智子
  • (In Japanese)岡田 滉大
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人東北大学
Title (In Japanese)トリアゾール連結型環状ジヌクレオチド類縁体
Abstract (In Japanese)天然型環状ジヌクレオチドの類縁体である人工環状ヌクレオシド連結体において、天然型との構造類似性を維持しつつ、化学的安定性及び脂溶性を向上させる手段を提供する。本発明は、プリン塩基又はピリミジン塩基を含む2個のヌクレオシド部分と、1,2,3-トリアゾール環を含み、該2個のヌクレオシド部分を互いに連結して環状構造を形成する2個の連結基とを有する環状ジヌクレオチド類縁体に関する。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

環状ジヌクレオチドは、細菌のセカンドメッセンジャーとして機能する天然生理活性物質である。例えば、細菌由来環状ジヌクレオチドである、環状ビス(3’-5’)ジグアニル酸(c-di-GMP)は、ペスト菌、コレラ菌及びサルモネラ菌等のバイオフィルム生合成並びに運動性を制御する生理活性を有する。近年、c-di-GMPのような特定の環状ジヌクレオチドが、哺乳類の免疫応答を活性化し得ることが見出された。このため、医学又は生物科学分野における環状ジヌクレオチドの利用が期待されている(非特許文献1及び2)。

環状ジヌクレオチドの新規用途を開発するためには、環状ジヌクレオチドを低コストで大量合成し得る技術が必要とされる。例えば、特許文献1は、ジヌクレオチドの分子内環化反応により、環状ビス(3’-5’)ジヌクレオチドを効率的に収率よく合成する方法を記載する。

環状ジヌクレオチドのような天然型ヌクレオチドは、塩基とアルドペントース型の糖とからなる複数のヌクレオシドが、糖の水酸基部分に形成されたリン酸ジエステル結合を介して互いに連結された構造を有する。前記の構造的特徴に起因して、天然型ヌクレオチドは、生体内に存在する加水分解酵素に対するリン酸ジエステル結合部分の安定性が低い。また、塩基部分、糖部分及びリン酸ジエステル結合部分のいずれも脂溶性が低い極性基であるため、天然型ヌクレオチドは、標的細胞内に移行するための細胞膜透過性が低い。これらの性質は、天然型ヌクレオチドを医薬用途に応用する際に、大きな問題となる。

前記の問題に対し、天然型ヌクレオチドのリン酸ジエステル結合部分を化学的により安定な基に置換した天然型ヌクレオチドの類縁体又はミミックである、人工ヌクレオシド連結体が開発された。例えば、特許文献2は、複数のリガンドを有するポリアミド骨格を含む化合物であって、前記複数のリガンドは、前記骨格中に位置する窒素原子と個別に結合し、前記リガンドの少なくとも1つは天然核酸塩基、非天然核酸塩基、DNAインターカレーター又は核酸塩基結合基である、前記化合物を記載する。当該文献に記載の化合物は、ヌクレオチドのリン酸ジエステル結合部分をペプチド鎖に置換したペプチド核酸(PNA)を包含する。

特許文献3は、糖とピリミジン塩基又はプリン塩基とがグリコシド結合してなる糖-塩基部が複数結合したヌクレオシド誘導体であって、該糖-塩基部が1,2,3-トリアゾール環を含む有機基を介して結合した構造を含む、前記ヌクレオシド誘導体を記載する。

天然型環状ジヌクレオチドの類縁体である人工環状ヌクレオシド連結体として、例えば、非特許文献3は、c-di-GMPのリン酸ジエステル結合部分の一方をモノホスホロチオ酸ジエステル基に置換したc-di-GMP類縁体を記載する。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、トリアゾール連結型環状ジヌクレオチド類縁体に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
式(I):
【化1】
 
(省略)
[式中、
Xa及びXbは、それぞれ独立して、プリン塩基及びピリミジン塩基から選択され、
Y1及びY2は、それぞれ独立して、以下の式(Y-I)又は(Y-II):
【化2】
 
(省略)
[式中、
*aは、Xaを含むヌクレオシド部分との結合位置を示し、
*bは、Xbを含むヌクレオシド部分との結合位置を示し、
Za及びZbは、1,2,3-トリアゾール環の窒素原子と結合している場合には直接結合であり、1,2,3-トリアゾール環の炭素原子と結合している場合にはメチレンである]
からなる群より選択される1,2,3-トリアゾール環を含む二価の基であり、
Ra1及びRb1は、それぞれ独立して、ヒドロキシル又はその保護形態であり、
Ra1又はRb1がヒドロキシルの保護形態である場合、ヒドロキシル基の保護基は、アセチル(Ac)、ベンゾイル(Bz)、tert-ブチルジメチルシリル(TBDMS)、トリイソプロピルシリル(TIPS)、tert-ブチルジフェニルシリル(TBDPS)、アセトニド、tert-ブチル及びトリチルからなる群より選択される
で表される環状ジヌクレオチド類縁体。

【請求項2】
 
Xa及びXbが同一の塩基であり、並びにY1が式(Y-I)であり且つY2が式(Y-II)であるか、又はY1が式(Y-II)であり且つY2が式(Y-I)である、請求項1に記載の環状ジヌクレオチド類縁体。

【請求項3】
 
以下の式:
【化3】
 
(省略)
で表される化合物から選択される、請求項1又は2に記載の環状ジヌクレオチド類縁体。

【請求項4】
 
式(Ia):
【化4】
 
(省略)
[式中、
Xa及びRa1は、請求項1と同義であり、
La1及びLa2は、それぞれ独立して、Ra2又はRa3に含まれるアジドの窒素原子と結合している場合には直接結合であり、エチニルの炭素原子と結合している場合にはメチレンであり、
Ra2は、アジドであり、且つRa3は、エチニルであるか、又は
Ra2は、エチニルであり、且つRa3は、アジドである]
で表される化合物と、式(Ib):
【化5】
 
(省略)
[式中、
Xb及びRb1は、請求項1と同義であり、
Lb1及びLb2は、それぞれ独立して、Rb2又はRb3に含まれるアジドの窒素原子と結合している場合には直接結合であり、エチニルの炭素原子と結合している場合にはメチレンであり、
Rb2は、アジドであり、且つRb3は、エチニルであるか、又は
Rb2は、エチニルであり、且つRb3は、アジドである]
で表される化合物とをそれぞれ1~10 mMの濃度で含む反応系中で、硫酸銅(II)の無水物又は水和物とアスコルビン酸ナトリウムとの組み合わせ、酢酸銅(II)とアスコルビン酸ナトリウムとの組み合わせ、塩化銅(II)とアスコルビン酸ナトリウムとの組み合わせ、並びに硫酸銅の無水物又は水和物とトリ(カルボキシエチル)ホスフィンとの組み合わせからなる群より選択される二価銅及び還元剤の組み合わせからなる触媒、並びにトリス(ベンジルトリアゾリルメチル)アミン(TBTA)又はトリス(2-ベンジミダゾリルメチル)アミンである塩基存在下、50~60℃の範囲の温度で連結反応させて、環状構造を形成する環状構造形成工程;
を含む、請求項13のいずれか1項に記載の環状ジヌクレオチド類縁体の製造方法。

【請求項5】
 
式(Ia)で表される化合物と式(Ib)で表される化合物とが同一の化合物である、請求項4に記載の方法。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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