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DETECTION METHOD OF ORAL CAVITY PRECANCEROUS LESION meetings

Patent code P170013911
File No. (S2015-1988-N12)
Posted date Mar 29, 2017
Application number P2015-172327
Publication number P2017-046628A
Patent number P6655243
Date of filing Sep 1, 2015
Date of publication of application Mar 9, 2017
Date of registration Feb 5, 2020
Inventor
  • (In Japanese)▲濱▼田 倫史
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人鹿児島大学
Title DETECTION METHOD OF ORAL CAVITY PRECANCEROUS LESION meetings
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide non-invasive methods enabling early detection of the precancerous lesion with a risk of development of oral cancer with a large-scale screening.
SOLUTION: The present invention provides a method of obtaining data for diagnosing an oral cavity precancerous lesion in a subject by detecting methylated DNA in the mouth washing collected from the subject, wherein the DNA is a DNA in the promoter region of one or more DNAs selected from the following genes: RASSF1, DAPK1, CD44, BRCA2, FHIT, CDKN2A, HIC1, CASP8, RARβ, CDKN2B, CHFR, ATM, CDKN1B, BRCA1, and CADM1.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

口腔は、人間の生存及び生活に欠かせない咀嚼・嚥下・構音といった重要な機能を有する器官であるにもかかわらず、一般には口腔癌に対する認識は低く、初期では自覚症状が乏しいこと、また類似した臨床症状を呈する粘膜疾患も多いこと等から、口腔癌の早期発見は満足できる状況ではない。口腔癌の5年生存率は65%程度である。

口腔癌では、大腸癌のための便潜血検査や胃癌のためのX線検査、乳癌のためのマンモグラフィー検査等のような、非侵襲的な検診方法は確立されていない。口腔前癌病変の発見も含む口腔癌検診のためには専門医による診察が必要であり、現時点において、大規模の検診は事実上不可能である。また、トルイジンブルー等の色素を用いた染色によるスクリーニング検査も知られているが、診断精度は必ずしも満足できるものではない。

一方、白板症は、頬粘膜、舌、歯肉等に見られる白い角化性の比較的頻度の高い口腔癌の前癌病変である。白板症の発症原因としては、喫煙やアルコールによる刺激、義歯等による機械的刺激、ビタミン不足等が知られているが、原因不明の症例も多い。また、病変部が隆起する場合や痛みを伴う場合もあるが、隆起せず、痛みもない場合には発症しても気づかないことが多い。しかしながら、特に舌にできた場合には悪性化する可能性が高く、前癌病変の代表的なものとされている。白板症の治療としては、切除が最も確実なものであるが、病変が広範囲である場合には切除によって機能障害が生じる等の理由から、病変を早期に発見し、経過を観察しながら治療法を決定することが適切と考えられている。

口腔癌の検出のための方法として、唾液中の口腔疾患代謝産物あるいはトランスクリプトームパターンを検出する方法が提案されている(特許文献1及び2)。

また、DNAのメチル化、具体的には例えばシトシンのピリミジン環の5位炭素原子へのメチル基の付加反応がエピジェネティクスに関与しており、発癌にも関わっていることが報告されてきている。本発明者等は先に、口腔癌に特異的な異常メチル化を示す遺伝子群を見出し、報告している(非特許文献1及び2)。非特許文献1及び2に記載の方法は、被験者のうがい液中に含まれる特定の腫瘍関連遺伝子の異常メチル化を検出することで、口腔扁平上皮癌の非侵襲的な検出が可能であることを報告したものである。
しかしながら、これまでに前癌病変の検出方法についての報告はなされていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、口腔前癌病変の検出方法に関し、より具体的には、含嗽液(うがい液)中に含まれるDNAの解析によって口腔前癌病変を非侵襲的に検出する方法に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
被験者から採取したうがい液中のDNAのメチル化を検出することによって被験者における口腔前癌病変の診断のためのデータを取得する方法であって、DNAが以下の群の遺伝子:
RASSF1(Ras関連ドメインファミリーメンバー1:Ras association domain family member 1)
CD44、及び
BRCA2(乳癌感受性遺伝子2:breast cancer susceptibility gene 2)から選択される1種、2種、又は3種の遺伝子のプロモーター領域のDNAであることを特徴とする、上記方法。

【請求項2】
 
検出されたDNAのメチル化を、対照サンプルにおけるDNAのメチル化と比較することを含む、請求項1記載の方法。

【請求項3】
 
RASSF1及びBRCA2遺伝子のプロモーター領域のDNAのメチル化を検出する、請求項1又は2記載の方法。

【請求項4】
 
更に
DAPK1(細胞死関連タンパク質キナーゼ1:death-associated protein kinase 1)、及び/又は
FHIT(脆弱ヒスチジン三連残基遺伝子:fragile histidine triad gene)
のプロモーター領域のDNAのメチル化を検出する、請求項1又は2記載の方法。

【請求項5】
 
DNAのメチル化が、配列番号5~8、19又は20に示されるヌクレオチド配列を有するプローブを用いて検出可能なものである、請求項1又は2記載の方法。

【請求項6】
 
口腔前癌病変が白板症である、請求項1~5のいずれか1項記載の方法。

【請求項7】
 
被験者から採取したうがい液中のRASSF1、CD44、及びBRCA2遺伝子のプロモーター領域のDNAから選択されるDNAの異常メチル化を検出するためのプライマー又はプローブを含む、口腔前癌病変の検出のためのキット。

【請求項8】
 
配列番号5~8、19又は20に示されるヌクレオチド配列を有する1以上のプローブを含む、請求項7記載のキット。

【請求項9】
 
口腔前癌病変が白板症である、請求項7又は8記載のキット。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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