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(In Japanese)ポリロタキサン、及び医薬組成物

Patent code P170014014
File No. (S2013-1375-N0)
Posted date Apr 7, 2017
Application number P2015-532848
Patent number P6464087
Date of filing Aug 18, 2014
Date of registration Jan 11, 2019
International application number JP2014071553
International publication number WO2015025815
Date of international filing Aug 18, 2014
Date of international publication Feb 26, 2015
Priority data
  • P2013-172994 (Aug 23, 2013) JP
Inventor
  • (In Japanese)田村 篤志
  • (In Japanese)由井 伸彦
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人東京医科歯科大学
Title (In Japanese)ポリロタキサン、及び医薬組成物
Abstract (In Japanese)複数の環状分子を貫通させた線状分子の両端部に細胞内分解性結合を介して嵩高い置換基を有するポリロタキサンを含有する脂質代謝異常及びオートファジーの機能異常の少なくともいずれかに起因する疾患に対する医薬組成物などである。
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

リソソーム中の分解酵素、あるいは膜輸送タンパク質の遺伝的な欠損乃至変異により、リソソーム内に脂質、糖質、コレステロールなどの蓄積が起こる疾患を総称してライソゾーム病と呼ぶ。日本では約30種類のライソゾーム病が特定疾患として指定されており、有効な治療法が少ないことが知られている。
例えば、前記ライソゾーム病の1つであるニーマン・ピック病C型(以下、「NPC病」と称することがある。)は、膜タンパク質であるNPC1の変異によりリソソームにコレステロール、脂質が蓄積する。前記NPC病は、幼児期より発症し、進行性の神経障害、肝脾腫等の症状を示し、10歳前後で死亡する症例の多い難治性代謝疾患である。

近年、前記NPC病に対する治療薬として、シクロデキストリンの利用が期待されている。シクロデキストリンは環状の糖類であり、糖の繰り返し数に応じてα-シクロデキストリン(繰り返し数6)、β-シクロデキストリン(繰り返し数7)、γ-シクロデキストリン(繰り返し数8)と命名されている。各シクロデキストリンは空洞部に様々な化合物を包接することが知られており、特にβ-シクロデキストリンはコレステロールの包接能に優れることが知られている(例えば、非特許文献1参照)。近年、ヒドロキシプロピル基で修飾されたβ-シクロデキストリン(以下、「HP-β-CD」と称することがある)をNPC病患者由来細胞に対して作用させることで細胞内コレステロール量が減少することが明らかとなっている。さらに、Npc1欠損マウス(Npc1-/-マウス)に対しHP-β-CDを投与することで、各組織のコレステロール蓄積量を減少させ、生存期間を延長することが見出されている(例えば、非特許文献2参照)。以上より、β-シクロデキストリンは細胞内に蓄積したコレステロールを減少させることが可能であることから、新たなNPC病治療薬として注目されている。特に米国では人道的使用が許可されており、2012年より前記NPC病治療のフェーズI試験が開始されていることから非常に期待度の高い薬剤であると考えられる。

一方、シクロデキストリン(以下、「CD」と称することがある)は、分子量が1,000程度の低分子であるため、血中半減期が数十分間程度と短く、投与後速やかに腎排泄されてしまうという問題や、細胞膜透過性が低いという問題がある(例えば、非特許文献3参照)。このため、十分な治療効果を得るためには、高濃度のCD(前記Npc1欠損マウスに対する投与量は4,000mg/kg)を頻回投与する必要がある(例えば、非特許文献2参照)。しかしながら、高濃度のCDは、溶血活性や組織障害性を示すため、高濃度での使用は正常組織の障害といった副作用が懸念される(例えば、非特許文献4参照)。そのため、ヒトに対して非侵襲的に十分な治療効果を得ることは困難だと考えられる。

したがって、安全性が高く、優れたコレステロール除去作用を有し、ニーマン・ピック病C型を含むライソゾーム病に対する高い治療効果又は予防効果を有する医薬組成物の速やかな開発が強く求められているのが現状である。

また、前記ライソゾーム病は、脂質等の代謝異常だけではなく、細胞のタンパク質分解機能であるオートファジーに異常があることも近年明らかになりつつある(例えば、非特許文献5参照)。オートファジーは細胞内で不要となったタンパク質やミトコンドリア等のオルガネラをリソソームで分解するが、オートファジーの機能異常は細胞内への不要タンパク質の蓄積をもたらす。オートファジーの機能障害がライソゾーム病の病態と関連しているという指摘もされている。特に、NPC病では、細胞質中にオートファゴソームの蓄積を生じることが示されている(例えば、非特許文献6参照)。このようなオートファゴソームの蓄積は、本来オートリソソームで分解される不要タンパク質やオルガネラが細胞質中に蓄積することを示唆している。
また、オートファジーによるタンパク質分解に異常がある他の疾患としては、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病などの神経変性疾患が知られている(例えば、非特許文献7参照)。

したがって、ライソゾーム病を含む、オートファジー機能異常に起因する疾患に対する高い治療効果又は予防効果を有する医薬組成物の速やかな開発も強く求められているのが現状である。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、ポリロタキサンを含有する脂質代謝異常及びオートファジーの機能異常の少なくともいずれかに起因する疾患に対する医薬組成物、及び新規ポリロタキサンに関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
複数の環状分子を貫通させた線状分子の両端部に細胞内分解性結合を介して嵩高い置換基を有するポリロタキサンを含有し、
前記複数の環状分子が、β-シクロデキストリンであり、
前記β-シクロデキストリンの一級ヒドロキシル基がカルバミン酸エステルを介して置
換基で修飾されてなり、
前記置換基が、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシエトキシエチル基、及びN,N-ジメチルアミノエチル基から選択されるいずれかであることを特徴とするライソゾーム病の治療または予防に用いるための医薬組成物。

【請求項2】
 
細胞内分解性結合が、アセタール結合、ジスルフィド結合、及びエステル結合から選択されるいずれかである請求項1に記載の医薬組成物。

【請求項3】
 
線状分子が、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとの共重合体、ポリプロピレングリコール、及びポリエチレングリコールのいずれかである請求項1または2に記載の医薬組成物。

【請求項4】
 
ライソゾーム病が、ゴーシェ病、ニーマン・ピック病A型、ニーマン・ピック病B型、ニーマン・ピック病C型、GM1ガングリオシドーシス、GM2ガングリオシドーシス、ファーバー病、ウォルマン病、及びファブリー病から選択されるいずれかである請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。

【請求項5】
 
複数の環状分子を貫通させた線状分子の両端部に細胞内分解性結合を介して嵩高い置換基を有するポリロタキサンであって、
前記線状分子は、ポリエチレングリコールとポリプロピレングリコールとが、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールの順に重合した共重合体であり、前記複数の環状分子がβ-シクロデキストリンであり、
前記β-シクロデキストリンの一級ヒドロキシル基がカルバミン酸エステルを介して置換基で修飾されてなり、
前記置換基が、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシエトキシエチル基、及びN,N-ジメチルアミノエチル基から選択されるいずれかであることを特徴とするポリロタキサン。

【請求項6】
 
細胞内分解性結合が、アセタール結合、ジスルフィド結合、及びエステル結合から選択されるいずれかである請求項5に記載のポリロタキサン。
IPC(International Patent Classification)
F-term
State of application right Registered
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