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INFLUENZA THERAPEUTIC AGENT

Patent code P170014621
File No. S2016-0515-N0
Posted date Oct 13, 2017
Application number P2016-047807
Publication number P2017-160168A
Date of filing Mar 11, 2016
Date of publication of application Sep 14, 2017
Inventor
  • (In Japanese)西堀 正洋
  • (In Japanese)劉 克約
  • (In Japanese)塚原 宏一
  • (In Japanese)森島 恒雄
  • (In Japanese)八代 将登
  • (In Japanese)野坂 宜之
  • (In Japanese)畑山 一貴
Applicant
  • (In Japanese)国立大学法人岡山大学
Title INFLUENZA THERAPEUTIC AGENT
Abstract PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an influenza therapeutic agent, more specifically an influenza therapeutic agent for prevention and/or a treatment of pneumonia associated with influenza virus infection.
SOLUTION: According to the present invention, an anti-HMGB1 monoclonal antibody is administered. According to an influenza therapeutic agent that comprises as an active ingredient the anti-HMGB1 monoclonal antibody of the present invention, the risk of death from influenza can be reduced. The anti-HMGB1 monoclonal antibody as an active ingredient of the present invention exerts its effect by suppressing symptoms associated with influenza virus infection rather than directly acting on influenza virus. It can be an effective prophylactic and/or therapeutic agent especially for pneumonia associated with influenza virus infection. Furthermore, since the influenza therapeutic agent of the present invention has a different mechanism of action from conventional influenza therapeutic agents, it can be used in combination with the conventionally known influenza therapeutic agents.
Outline of related art and contending technology (In Japanese)

かぜ症候群の原因は約9割以上がウイルスに感染し発症する病気で、原因ウイルスは200種類以上あるといわれている。インフルエンザはかぜ症候群の一種で、原因となるインフルエンザウイルス(主にA,B)は感染力が非常に強く、高熱を特徴とした様々な全身症状を起こす。かぜ症候群は初期に喉や鼻の上気道炎症状が表れる。それに対しインフルエンザは急激な発熱があり、続いて倦怠感、筋肉痛、関節痛などの全身症状や上気道炎症状が強く表れる。大多数の人では、1~2週間で自然治癒するが、体力のない高齢者や乳幼児などは気管支炎や肺炎を併発し易く、重症化すると脳炎や心不全を起こすこともある。

インフルエンザと肺炎の関係について、インフルエンザウイルスによるウイルス性肺炎や、インフルエンザに引き続いて発症する肺炎(二次感染)が挙げられる。肺炎はその後に発症するARDS(acute respiratory distress syndrome)や、インフルエンザが治癒したと思えた頃に発症する二次感染による肺炎等、重症化しやすく、インフルエンザで死亡する人の殆どが肺炎によるといわれている。

インフルエンザに対する治療剤には、抗ウイルス薬としてオセルタミビルリン酸塩(商品名:タミフル)、ザナミビル水和物(商品名:リレンザ)、アマンタジン塩酸塩(商品名:シンメトレル等)、ペラミビル水和物(商品名:ラピアクタ)、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物(商品名:イナビル)等がある。これらの薬剤は、感染後の有効時間帯が略48時間とされており使用に制限がある。また抗ウイルス剤耐性株の出現が報告されている。さらに、危惧される高病原性の鳥インフルエンザの流行に対しては、ワクチンの安定供給体制も整っていない。前述のオセルタミビルリン酸塩、ザナミビル水和物、ペラミビル水和物、ラニナミビルオクタン酸エステル水和物は、いずれもインフルエンザウイルスの表面に存在するノイラミニダーゼ(NA)に対する阻害剤であり、感染初期のみで有効である。発症から48時間以降の場合は、個体治癒効果は殆ど期待できない。また、これらの薬剤は耐性ウイルスに対しては有効ではない。耐性ウイルスとしては、例えばノイラミニダーゼの274番目のアミノ酸が通常のヒスチジンからチロシンへの置換したものが挙げられる。

抗ウイルス剤とは異なる作用機序であって、薬剤耐性インフルエンザウイルス、ウイルスサブタイプに影響を受けずインフルエンザの症状を改善しうる薬剤の開発が望まれている。

HMGB1(High Mobility Group Box 1:以下、「HMGB1」という)タンパク質は、代表的なDAMP(danger-associated molecular patterns)である。HMGB1 はDNA の編成や転写調節に関わる非ヒストンクロマチン関連性タンパク質ファミリーの一員である。IL-1αと同様に細胞のネクローシスにより細胞核から細胞外に放出され炎症反応を誘導する。HMGB1 は樹状細胞や単球などに作用し、成熟化・浸潤・サイトカインや炎症メディエーターの放出を誘導することが示唆されている。また、好中球上のTLR4 に認識されると、疾患との関連としてHMGB1 は関節炎やシェーグレン症候群における炎症反応に寄与していることが示唆されている。また、HMGB1 は癌において高発現しており、NF-κB の活性化を介して細胞の生存・増殖を助長していることが示唆されている。近年、細胞の壊死によりHMGB1が細胞外に遊離したり、血管炎症性シグナル応答で細胞外に能動分泌が見られるなど、新たな炎症マーカーとしても注目されている。HMGB1はげっ歯類からヒトまで99%以上のアミノ酸配列について相同性を有するタンパク質である。このHMGB1は正常細胞にも存在するが、敗血症(全身性炎症反応症候群)において放出される菌体内毒素であるLPS(リポ多糖)による刺激によって血中濃度が上昇し、最終的な組織障害をもたらす。このHMGB1に対する抗HMGB1モノクローナル抗体を有効成分とする薬剤について、脳血管攣縮抑制剤(特許文献1)及び脳梗塞抑制剤(特許文献2)がすでに特許されているが、インフルエンザやインフルエンザウイルス感染に伴う肺炎の予防及び/又は治療については開示されていない。

Field of industrial application (In Japanese)

本発明は、インフルエンザ治療剤に関するものである。より詳しくは、インフルエンザウイルス感染に伴う炎症に関し、特に肺炎の予防及び/又は治療に関する。更に本発明は、作用機序の異なる他のインフルエンザ治療剤との併用に関する。

Scope of claims (In Japanese)
【請求項1】
 
抗HMGB1モノクローナル抗体を有効成分とする、インフルエンザ治療剤。

【請求項2】
 
インフルエンザ治療剤が、インフルエンザウイルス感染に伴う炎症に対するものである、請求項1に記載のインフルエンザ治療剤。

【請求項3】
 
インフルエンザ治療剤が、インフルエンザウイルス感染に伴う肺炎の予防及び/又は治療によるインフルエンザ治療である請求項1に記載のインフルエンザ治療剤。

【請求項4】
 
抗HMGB1モノクローナル抗体を、1回当たり0.2~5 mg/kg投与するものである請求項1~3のいずれか1に記載のインフルエンザ治療剤。

【請求項5】
 
抗HMGB1モノクローナル抗体とは作用機序の異なるインフルエンザ治療剤を併用することを特徴とする、請求項1~4のいずれか1に記載のインフルエンザ治療剤。

【請求項6】
 
抗HMGB1モノクローナル抗体とは作用機序の異なるインフルエンザ治療剤が、ノイラミニダーゼ阻害薬である、請求項5に記載のインフルエンザ治療剤。

【請求項7】
 
抗HMGB1モノクローナル抗体とは作用機序の異なるインフルエンザ治療剤が、ペラミビルである、請求項5に記載のインフルエンザ治療剤。
IPC(International Patent Classification)
F-term
Drawing

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JP2016047807thum.jpg
State of application right Published
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